妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退合并甲狀腺過氧化物酶抗體陽性的研究

何江艷，周意園，黃華

（1.貴州中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，貴州 貴陽 550025；2.貴州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院產(chǎn)科優(yōu)生研究中心，貴州 貴陽 550001）

近年來關(guān)于亞臨床甲狀腺功能減退（subclinical hypothyroidism，SCH）與不良產(chǎn)科結(jié)局之間的聯(lián)系在內(nèi)分泌學、婦產(chǎn)科和圍產(chǎn)醫(yī)學領(lǐng)域一直存在激烈的爭論。甲狀腺激素對維持母體健康和胎兒的生長發(fā)育必不可少。妊娠期女性對甲狀腺激素的需求明顯增多，同時由于孕期母體肝臟合成甲狀腺結(jié)合球蛋白增加、腎臟對碘的清除率增加以及絨毛膜促性腺激素水平升高等特殊生理改變[1]，因此妊娠期女性的甲狀腺負擔進一步增加，尤易發(fā)生SCH，且其發(fā)生率明顯高于非妊娠女性。妊娠期SCH 是指游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）和血清總甲狀腺（total thyroxine，TT4）水平正常的孕婦血清促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）水平升高。甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）是最常見的抗甲狀腺自身抗體，與甲狀腺過氧化物酶結(jié)合后可抑制酶活性，破壞甲狀腺濾泡細胞，導致甲狀腺功能減低，因此妊娠期TPOAb 陽性不但與妊娠生理狀態(tài)下的甲狀腺功能減低有疊加協(xié)同作用，加重妊娠女性SCH 的發(fā)生及發(fā)展，極大增加SCH 進展為臨床甲減的風險性，而且TPOAb 陽性還是不良妊娠結(jié)局的獨立危險因素[2，3]。國內(nèi)外許多研究顯示[4，5]，妊娠期SCH 合并TPOAb 陽性顯著增加了孕婦及胎兒發(fā)生不良妊娠結(jié)局的風險，如子癇前期、流產(chǎn)、早產(chǎn)等。且據(jù)最新研究報道[6]，妊娠期女性TPOAb 陽性率為8%～15%，而妊娠期SCH 患者的TPOAb 陽性率更高，可高達20%～40%。因此，注重孕早期甲狀腺功能的篩查與監(jiān)測尤為必要，篩查中發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能異常應盡早積極干預，以降低孕婦及胎兒發(fā)生不良妊娠結(jié)局危險，推動婦幼健康高質(zhì)量發(fā)展。

1 妊娠期SCH 合并TPOAb 陽性對妊娠婦女的影響

SCH 合并TPOAb 陽性是妊娠期女性常見的內(nèi)分泌疾病，該病起病隱匿，因無明顯的臨床癥狀，容易被忽視，從而導致臨床誤診、漏診，但該病與妊娠期多種不良妊娠結(jié)局密切相關(guān)。甲狀腺激素在葡萄糖代謝中起著重要作用，不但可以加速胰島素分解，而且可增加胰島素分泌并降低機體對胰島素的敏感性，維持血糖的動態(tài)平衡。相關(guān)研究表示[7，8]，妊娠期SCH 合并TPOAb 陽性與妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）的發(fā)生密切相關(guān)。另有研究也表明[9]，妊娠期SCH 和TPOAb 陽性均與GDM 的發(fā)生風險呈正相關(guān)，故當孕婦處于SCH 合并TPOAb陽性狀態(tài)時，這種風險進一步增加，因為此時孕婦體內(nèi)升高的TSH 和免疫功能異常都影響機體胰島素抵抗程度，導致葡萄糖異常代謝，從而使血糖升高，增加GDM 的發(fā)生率[10]。此外，TSH 升高是脂代謝異常的獨立危險因素，總膽固醇、低密度脂蛋白及甘油三脂的升高與TSH 水平呈正相關(guān)，妊娠期SCH 合并TPOAb 陽性時，孕婦體內(nèi)可能存在脂質(zhì)代謝紊亂，且血脂異常的風險隨著TSH 水平的升高而增大，而脂質(zhì)在體內(nèi)的積累易導致動脈中的斑塊形成，并增加孕婦心血管疾病的發(fā)生風險，對妊娠女性及其子代造成更大的危害[11]。

妊娠期高血壓是妊娠期特有又嚴重威脅孕產(chǎn)婦及圍生兒生命健康的心血管疾病。研究表明[12]，與甲狀腺功能正常者相比，妊娠期SCH 孕婦發(fā)生妊娠期高血壓和子癇前期的風險顯著增加，其中TSH 的升高與子癇前期的發(fā)生呈U 形相關(guān)，而TPOAb 與妊娠高血壓或先兆子癇無關(guān)，探究其機制可能是在SCH 狀態(tài)下，孕婦心臟指數(shù)下降，心輸出量下降，且異常的甲狀腺激素可能損害血管內(nèi)皮細胞功能，使一氧化氮生成減少，血管舒張受損，外周血管阻力升高，最終發(fā)生妊娠期高血壓[13]。

此外，妊娠期高血壓和子癇前期是胎盤早剝的高危因素，胎盤早剝也是一種嚴重的血管相關(guān)妊娠期并發(fā)癥，是產(chǎn)后出血的主要原因之一。研究發(fā)現(xiàn)[14]，妊娠期SCH 和TPOAb 的異常升高可導致胎盤早剝的發(fā)生風險率較正常孕婦顯著增加3 倍左右，極大威脅母兒健康。同時，子癇前期的孕產(chǎn)婦還易并發(fā)胎兒生長受限、早產(chǎn)、羊水異常和宮內(nèi)死亡等圍產(chǎn)期母嬰不良結(jié)局，增加胎兒致畸率及死亡率[15]。因此，高度重視妊娠期SCH 合并TPOAb 陽性患者的圍產(chǎn)期監(jiān)護和干預對保證母嬰安全具有重要意義。

2 妊娠期SCH 合并TPOAb 陽性對妊娠子代的影響

母體正常的甲狀腺功能對于維持胎兒的正常發(fā)育和成熟十分重要。胎兒甲狀腺在妊娠10～12 周才開始形成，18～20 周開始產(chǎn)生甲狀腺激素，26 周時可建立完整的甲狀腺功能，直到妊娠36 周胎兒血清甲狀腺激素水平才達到成人水平，因此在妊娠中早期，胎兒甲狀腺激素的來源完全依賴于母體通過胎盤提供[16]。若妊娠期甲狀腺功能異常，勢必會影響胎兒全身各系統(tǒng)的發(fā)育與成熟，特別是在妊娠前3 個月胎兒發(fā)育的關(guān)鍵時期。Li Y等[17]對1268 例妊娠期女性進行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)妊娠16～20 周時母體甲狀腺功能異常影響25～30 個月兒童的智力和運動發(fā)育，且SCH 狀態(tài)及TPOAb 陽性的孕婦，其子代智力評分和運動評分均顯著低于甲狀腺功能正常及TPOAb 陰性的孕婦。隨后其他學者通過臨床研究及動物試驗也得出一致的結(jié)論[18，19]。妊娠前半期是胎兒大腦中主要部分及腦干大部分神經(jīng)發(fā)育健全的關(guān)鍵窗口期，妊娠早期母親SCH 可導致子代海馬中與認知功能密切相關(guān)的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子及其下游分子和神經(jīng)生長因子在基因及蛋白水平上的表達降低，影響神經(jīng)元增殖和遷移的過程，抑制軸突和樹突生長，降低突觸可塑性，并引起神經(jīng)元細胞凋亡，破壞神經(jīng)元增殖和凋亡的平衡，損害后代記憶和學習能力的發(fā)展，而妊娠早期及時開始激素替代治療對子代神經(jīng)認知能力有改善作用。

此外，妊娠期SCH 和TPOAb 陽性均可增加早產(chǎn)、流產(chǎn)的發(fā)生風險。楊俊娟等[20]研究表明，與甲狀腺功能正常的孕婦比較，SCH 及TPOAb 陽性的孕婦中流產(chǎn)、早產(chǎn)的發(fā)生率明顯升高。其他關(guān)于甲狀腺疾病與妊娠結(jié)局的研究也指出[21-23]，孕期SCH 可增加妊娠前3 個月自然流產(chǎn)的發(fā)生風險，且與妊娠34 周前的早產(chǎn)風險增加密切相關(guān)，即隨著母體內(nèi)TSH 水平的升高，流產(chǎn)、早產(chǎn)的發(fā)生風險越高，此外，研究還指出[24]，即使在甲狀腺功能正常和TSH 輕度升高而尚未達到SCH 狀態(tài)的患者中，單純TPOAb 陽性也是流產(chǎn)、早產(chǎn)等諸多不良妊娠結(jié)局發(fā)生的危險因素，可能是因為TPOAb 作為免疫功能異常指標，可導致胎盤的不穩(wěn)定植入。近年來由于二胎政策的全面開放以及越來越多的育齡女性推遲生育年齡，高齡孕婦比例急劇增長，高齡是流產(chǎn)、早產(chǎn)的一個高危因素，并且高血壓和糖尿病等疾病的患病率也隨著年齡增長而增加，而TPOAb 滴度也隨年齡的增加而升高[25]。高齡孕產(chǎn)婦這些條件可能共存，進一步增加了流產(chǎn)、早產(chǎn)、GDM 等不良妊娠并發(fā)癥的發(fā)生風險。母體甲狀腺自身抗體屬于IgG，所以TPOAb 可通過胎盤激活胎兒補體系統(tǒng)或直接損害子代甲狀腺功能，同時由于胎兒時期甲狀腺不成熟，進一步加劇了胎兒體內(nèi)甲狀腺激素的缺乏程度，引起胎兒宮內(nèi)發(fā)育不良、早產(chǎn)等[26]。

3 妊娠期SCH 合并TPOAb 陽性的診斷及治療

在懷孕期間，母體SCH 合并TPOAb 陽性對妊娠過程和兒童的神經(jīng)發(fā)育存在負面的影響。由于妊娠期甲狀腺相關(guān)激素存在特異性改變，非妊娠期甲狀腺功能指標的參考范圍不適用于妊娠期，由此國內(nèi)外指南均建議建立各地區(qū)或各單位妊娠三期血清TSH 的特異性參考范圍，若無法建立者，以4.0 mU/L為妊娠特異性參考范圍上限，指南還指出對于妊娠期SCH 合并TPOAb 陽性患者，若TSH＞2.5 mU/L，建議L-T4治療，若TSH＜2.5 mU/L，只需要監(jiān)測THS水平[27]。近期研究指出[28，29]，與未治療的妊娠期SCH或TPOAb 陽性患者相比，L-T4治療不僅可降低SCH合并TPOAb 陽性患者的流產(chǎn)及GDM 發(fā)生率，增加活產(chǎn)率，而且對后代的神經(jīng)智能發(fā)展發(fā)育也有積極的改善作用。此外，TPOAb 陽性的SCH 妊娠女性即使從孕中期開始補充L-T4也會受益，相比TPOAb陰性者，陽性女性補充了L-T4之后的流產(chǎn)、早產(chǎn)、妊娠期高血壓等并發(fā)癥率和不良結(jié)局率均能明顯降低[3，4]，而且小劑量甲狀腺激素替代治療還有利于提高SCH 合并TPOAb 陽性婦女的體外受精成功率和妊娠結(jié)局[30]。相反，也有文獻表明[5]，無論TPOAb是否陽性，L-T4都不能改善妊娠期SCH 患者隨后的妊娠結(jié)局。因此，盡管近些年妊娠期甲狀腺疾病診治方面的循征醫(yī)學證據(jù)逐漸增多，但該領(lǐng)域還存在較多的知識空白，仍迫切需要更多高質(zhì)量的醫(yī)學研究證據(jù)為臨床工作提供依據(jù)。

4 總結(jié)

妊娠期SCH 合并TPOAb 陽性不僅可進一步發(fā)展為臨床甲減，并且可對妊娠過程和胎兒產(chǎn)生諸多不良影響。因此，加強內(nèi)分泌科、婦產(chǎn)科及甲狀腺外科等多學科的協(xié)調(diào)合作，提高對妊娠期甲狀腺功能監(jiān)測的重視十分必要，以期做到早期預防治療，從而減少不良妊娠事件的發(fā)生，為母嬰健康保駕護航。