生長分化因子-15在心房顫動的發(fā)生及并發(fā)癥中的研究進(jìn)展

黃 杰 李文磊 張 貝▲

1.濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，山東濱州 256603；2.山東省博興縣人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，山東博興 256600

心房顫動（atrial fibrillation，AF）是心律失常中最常見的類型之一，為全球的患者帶來了極大的負(fù)擔(dān)[1]。AF患病率在老年人群中高于年輕人群，隨著全球人口老齡化加劇，預(yù)計(jì)AF的患病率將進(jìn)一步上升[2]。AF患者多數(shù)存在合并癥，且5年內(nèi)病死率明顯高于非AF患者，大多數(shù)AF患者死于心血管并發(fā)癥，如缺血性心臟病、卒中和心肌梗死[3]。因此，能夠更加準(zhǔn)確地對AF患者及其并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評估具有重要意義。研究發(fā)現(xiàn)，生長分化因子-15（growth differentiation factor-15，GDF-15）作為一種生物標(biāo)志物與AF患者的心血管死亡事件密切相關(guān)[4]。本文就GDF-15在AF的發(fā)生及并發(fā)癥中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 GDF-15概述

GDF-15是一種轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）超家族中的應(yīng)激反應(yīng)因子。在組織和血漿中含量較低，但在胎盤和前列腺中表達(dá)較高。其在體內(nèi)的功能仍不能完全確定。該標(biāo)志物的表達(dá)受壓力和組織損傷的調(diào)節(jié)，并與不同器官組織（包括心肌）的炎癥狀況有關(guān)[5]。

研究發(fā)現(xiàn)19號與1號染色體上有部分基因與血液中GDF-15的濃度相關(guān)，并可能參與調(diào)節(jié)GDF-15的水平[6]。GDF-15可通過參與多種信號傳導(dǎo)機(jī)制在心臟中產(chǎn)生作用。在壓力誘導(dǎo)的心肌肥大模型中，GDF-15通過使Smad2/3磷酸化的途徑抑制心肌肥大[7]。GDF-15還可以影響表皮生長因子受體反式激活來阻斷去甲腎上腺素誘導(dǎo)的心肌肥大[8]。在用GDF-15直接處理培養(yǎng)的心肌細(xì)胞時(shí)發(fā)現(xiàn)其具有抗細(xì)胞凋亡的作用[9]。在向GDF-15基因敲除的小鼠中注入重組GDF-15發(fā)現(xiàn)其還可以防止心肌細(xì)胞的細(xì)胞死亡和組織瘢痕的形成[10]。可見GDF-15在心臟中發(fā)揮著抑制心肌肥大、抗心肌細(xì)胞凋亡的保護(hù)作用。

2 GDF-15與AF發(fā)生

AF的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，在早期電重構(gòu)為主要表現(xiàn)，晚期則表現(xiàn)為細(xì)胞凋亡、心肌纖維化等結(jié)構(gòu)重構(gòu)以促進(jìn)AF的發(fā)生和維持。有研究表明神經(jīng)調(diào)節(jié)機(jī)制、遺傳學(xué)影響、炎癥、心肌纖維化等其他學(xué)說與AF存在關(guān)聯(lián)[11]。

現(xiàn)有研究表明GDF-15與心房纖維化存在相關(guān)性。AF患者與竇性心律者相比，血漿中GDF-15和心房組織中GDF-15 mRNA均處于更高水平，且高GDF-15表達(dá)提示更高的心臟纖維化程度[12]。左心房壓力升高會引起心肌纖維化和左心房擴(kuò)張，從而增加發(fā)生AF的機(jī)會，而血清GDF-15水平與左心房壓力呈正相關(guān)。當(dāng)GDF-15水平越高，心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)越嚴(yán)重，AF復(fù)發(fā)概率越大[13]。可見GDF-15可能通過促進(jìn)心房纖維化的方式影響AF的發(fā)生與發(fā)展。

炎癥在AF的發(fā)生和維持的過程中起著不可忽視的作用，炎癥與AF的電生理和結(jié)構(gòu)性心房重構(gòu)有關(guān)[14]。GDF-15受到多種炎癥或應(yīng)激相關(guān)蛋白的上調(diào)，例如白細(xì)胞介素-2、巨噬細(xì)胞集落刺激因子和腫瘤壞死因子-α等，表明其參與炎癥介質(zhì)介導(dǎo)的相關(guān)調(diào)節(jié)[15]。且在炎癥、缺氧、急性組織損傷等狀態(tài)下可促使GDF-15的表達(dá)增加[16]。這體現(xiàn)了GDF-15在AF患者中作為炎癥相關(guān)介質(zhì)以及在心房重塑中的相互作用影響著AF的發(fā)生與發(fā)展。

3 GDF-15與AF并發(fā)癥

3.1 GDF-15與血栓栓塞

卒中是AF患者的主要并發(fā)癥之一。AF相關(guān)血栓栓塞性卒中主要?dú)w因于左心房或左心耳（left atrium/left atrial appendage，LA/LAA）血栓[17]。LA/LAA血栓的患者中血清GDF-15水平顯著高于沒有LA/LAA血栓的患者[18]。研究得出GDF-15＞935 pg/ml是LA/LAA血栓形成的獨(dú)立預(yù)測因子[19]。且高GDF-15水平與低水平的AF患者相比，卒中或全身栓塞事件的發(fā)生率高2倍[20]。可見GDF-15水平的升高與AF卒中密切相關(guān)。

AF血栓形成的發(fā)病機(jī)制是多因素的。研究發(fā)現(xiàn)活化的炎癥細(xì)胞可能通過產(chǎn)生細(xì)胞因子和趨化因子來觸發(fā)和維持AF中的血栓形成[14]。而炎癥狀態(tài)下可誘導(dǎo)GDF-15表達(dá)增加。由此推斷GDF-15可能作為一種炎性介導(dǎo)因子參與著AF患者的血栓形成過程。研究發(fā)現(xiàn)GDF-15可抑制血小板上β1和β2整合素的激活，抑制血小板活化，防止血栓形成[21]。這也表明了在AF患者中，GDF-15作為防止血栓形成的生物標(biāo)志物，其水平的升高可能意味著更高的LA/LAA血栓風(fēng)險(xiǎn)。近年來還發(fā)現(xiàn)GDF-15在體外可抑制ADP誘導(dǎo)的血小板聚集[22]。可見GDF-15能通過不同途徑達(dá)到抗血栓形成的影響。因此，檢測GDF-15水平在LA/LAA血栓形成及嚴(yán)重程度上的評估上具有較高價(jià)值。

3.2 GDF-15與AF抗凝的出血風(fēng)險(xiǎn)

AF患者在進(jìn)行抗凝治療前需進(jìn)行出血風(fēng)險(xiǎn)評估，目前已有許多研究納入生物標(biāo)志物作為出血風(fēng)險(xiǎn)評估的指標(biāo)。為明確各項(xiàng)生物標(biāo)志物在抗凝治療中與出血的相關(guān)性，Sharma等[23]比較了其他生物標(biāo)志物后發(fā)現(xiàn)GDF-15與AF患者的出血性死亡相關(guān)性最強(qiáng)。在新型口服抗凝藥物治療的AF患者研究中也發(fā)現(xiàn)高GDF-15水平的患者中出血事件發(fā)生率較高，且呈獨(dú)立相關(guān)[24]。在使用HAS-BLED評分來評估患者出血風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)上加入GDF-15水平的分析之后顯示其準(zhǔn)確性進(jìn)一步提高[20]。這一發(fā)現(xiàn)之后，在該人群中開發(fā)了ABC風(fēng)險(xiǎn)評分（基于年齡、GDF-15、血紅蛋白和高敏肌鈣蛋白T以及出血的臨床病史的評分），并在其他樣本中進(jìn)行了驗(yàn)證，證實(shí)了GDF-15是出血最重要的預(yù)測因素之一。且該評分比臨床實(shí)踐中最常用的評分（HASBLED）具有更好的準(zhǔn)確性[25]。近年來研究發(fā)現(xiàn)高GDF-15水平比低GDF-15水平的房顫患者中出血事件的年發(fā)生率高2.5倍，并且在臨床隨訪1年后，GDF-15仍然與較高的出血發(fā)生率獨(dú)立相關(guān)。并再次證實(shí)了ABC出血評分相較于HAS-BLED更具有預(yù)測價(jià)值[26]。

3.3 GDF-15與AF伴發(fā)心力衰竭

AF與心力衰竭時(shí)常合并存在，AF帶來的無序心室激動引起的心動過速和舒張期充盈時(shí)間縮短會促進(jìn)心力衰竭發(fā)展，而心力衰竭的進(jìn)展可進(jìn)一步誘導(dǎo)心房重構(gòu)導(dǎo)致AF持續(xù)存在[27]。臨床研究結(jié)果顯示陣發(fā)性AF、持續(xù)性AF和永久性AF的心力衰竭發(fā)生率分別為33%、44%和56%[28]。GDF-15水平隨心力衰竭患者的NYHA分級的增加而升高[29]。但有研究表明GDF-15的水平與心力衰竭患者是否合并AF無關(guān)[30]。基于前文所描述的GDF-15參與AF發(fā)生與發(fā)展，推斷GDF-15可能存在于心力衰竭以及AF共有的發(fā)生機(jī)制中。

4 GDF-15與AF預(yù)后

在評估AF患者預(yù)后的相關(guān)生物標(biāo)志物中，GDF-15表現(xiàn)出了較強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性及預(yù)測價(jià)值。血漿GDF-15水平升高是發(fā)生主要心血管不良事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[31]。在對比各項(xiàng)臨床病史及其他生物標(biāo)志物后，高水平的NT-proBNP和GDF-15與心力衰竭導(dǎo)致死亡的相關(guān)性最強(qiáng)，GDF-15與出血性死亡的相關(guān)性最強(qiáng)[23]。較高的GDF-15水平與總病死率密切相關(guān)，且與低水平的AF患者相比病死率高出4～5倍[20]。其中高于和低于GDF-15平均值的患者的6年生存概率分別為44%和84%[32]。而基線GDF-15值每增加20%代表著AF患者住院及死亡風(fēng)險(xiǎn)的進(jìn)一步增加[33]。近年來GDF-15作為最重要的AF死亡預(yù)測因子之一參與組成用于預(yù)測抗凝房顫患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)而新開發(fā)的ABC死亡風(fēng)險(xiǎn)評分（年齡、心力衰竭病史、NT-proBNP、cTnT-hs和GDF-15），該評分在經(jīng)過多方驗(yàn)證，證實(shí)了其具有較高的準(zhǔn)確性[32，34]。高水平的GDF-15可以評估患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)，而更準(zhǔn)確地評估患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)也能夠幫助臨床醫(yī)生在治療AF患者時(shí)進(jìn)行更好的患者教育和臨床決策。

5 展望

GDF-15是一種血清生物標(biāo)志物，其表達(dá)受壓力、組織損傷和炎癥的影響，盡管其作用機(jī)制尚不完全清楚，但目前的研究表明，GDF-15存在抗細(xì)胞凋亡、抗心肌肥大的作用。盡管GDF-15在心房重塑中的表現(xiàn)為高表達(dá)，但其促纖維化作用及其機(jī)制仍需進(jìn)一步明確。GDF-15可能通過炎癥、內(nèi)皮功能障礙和氧化應(yīng)激等途徑觸發(fā)AF并發(fā)癥的發(fā)生。同時(shí)GDF-15還表現(xiàn)出了抑制血小板活化、抑制血小板聚集的作用，在一定程度上減低了血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，體現(xiàn)了其在預(yù)測AF后卒中的價(jià)值。且GDF-15在AF抗凝治療中的出血風(fēng)險(xiǎn)及其相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測作用已得到多方證實(shí)，但在未進(jìn)行抗凝治療的人群中缺乏相關(guān)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)支持，在這方面仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。綜上，GDF-15在AF及并發(fā)癥產(chǎn)生和預(yù)后評估中扮演著重要的角色，未來可能成為預(yù)防AF卒中并發(fā)癥的治療及預(yù)測靶點(diǎn)，在AF卒中、出血危險(xiǎn)分層及不良預(yù)后中成為重要的評價(jià)指標(biāo)，為臨床決斷提供更加準(zhǔn)確的指導(dǎo)。