絕經后激素分泌改變引起脂代謝異常及運動干預對脂代謝異常調節的研究進展

段倩，張培珍

當今社會醫學技術的持續發展使人類預期壽命不斷延長。相關數據表明我國女性的預期壽命已達79歲，預期壽命的延長預示著絕經期的延長，我國目前約1.3億女性處于圍絕經期，預計2030年將達2.8億，其平均絕經年齡為 48～52 歲，既往研究表明絕經后女性患心血管病（CVD）的風險升高[1]。脂代謝異常是引發CVD的危險因素之一，還可誘發肥胖、非酒精性脂肪肝及動脈粥樣硬化等問題[2]。研究表明，絕經后脂代謝異常多由絕經前后體內雌激素如雌二醇（E2）分泌水平變化所致。近年來多項研究發現絕經前后促卵泡激素（FSH）分泌水平的改變也能造成絕經后脂代謝異常[3]。運動療法能提高機體氧化利用脂肪酸的能力，促進脂代謝，降低循環血脂，改善體脂含量，是解決絕經后女性血脂代謝異常的有效途徑[4]。因此根據絕經后女性脂代謝的變化，科學合理地結合運動方式、強度、頻率和時間四個要素，形成個性化運動方案，可以起到有效改善絕經后女性血脂水平、降低CVD發病率的效果[5]。本文總結了既往對絕經后女性體內E2和FSH分泌水平的變化情況及二者與脂代謝間聯系的研究，并通過闡述既往針對脂代謝異常進行的運動干預研究，探討運動對絕經后女性脂代謝異常的改善效果，推測可能的生理機制，為未來進一步探究運動預防和治療絕經后女性脂代謝異常提供新思路。

1 本文文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、Web of Science、中國知網（CNKI）數據庫，檢索時間設定為2010年1月至2021年12月，中文檢索詞包括“絕經后”“激素”“脂代謝”“運動”等，英文檢索詞包括“menopause”“hormones”“lipid metabolism”“exercise”“training”等。納入標準：含絕經后激素分泌變化模式、對脂代謝的影響及機制、運動干預的結果及機制的綜述、Meta分析、臨床研究等方面的文獻，本研究主題中的部分經典文獻可因其強相關性而放寬其發表時間予以納入。排除標準：排除相關性低、重復性文章及無法獲得全文的文獻。

2 E2分泌水平變化及其對脂代謝的影響

2.1 女性絕經前后E2分泌水平變化情況 E2是一類具有廣泛生物活性的類固醇激素，女性絕經前體內E2主要來源于卵巢分泌，絕經后卵巢功能衰退導致E2急劇減少，此時體內E2主要來源于一些非性腺組織和細胞。有證據顯示，育齡期女性血清E2為100～250 pg/ml，絕經后女性則下降至10 pg/ml[6]。雖然其余部位合成的E2不能輕易忽略，但由于卵巢是女性體內E2的主要來源，因此隨著卵巢功能的衰退、絕經期的到來，E2在女性體內水平整體仍呈快速下降趨勢。

有研究表明，并非所有女性的E2水平在末次月經前后均為線性下降，而是存在4種不同的下降趨勢：緩慢下降（26.9%）、平緩（28.6%）、升高/緩慢下降（13.1%）和升高/急劇下降（31.5%）[7]，其中，體質指數（BMI）、種族/民族均會影響絕經過渡期中的E2的變化軌跡。另外，E2水平的變化程度和部位相關，外周靜脈血與卵巢靜脈血中E2的下降幅度并不相同[8]。該研究顯示，絕經后早期組（絕經<10年）外周靜脈血和卵巢靜脈血中的E2分別為9.9 pg/ml、31.0 pg/ml；絕經后晚期組（絕經10年以上）則分別為9.8 pg/ml、20.2 pg/ml；隨著絕經時間的延長，外周靜脈血的E2水平變化并不明顯，且與年齡、絕經持續時間均無顯著相關性；卵巢靜脈血E2水平下降明顯，且與年齡（r=-0.349）、絕經時間（r=-0.441）呈顯著負相關。綜上所述，絕經后E2水平的改變與BMI、民族/種族及合成部位等多個因素有關。

2.2 女性絕經后血脂異常與E2水平的相關性及作用機制

2.2.1 絕經后血脂異常與E2水平的相關性MARUOKA等[8]研究發現，卵巢靜脈血中E2水平與高密度脂蛋白（HDL）呈正相關（r=0.343），與低密度脂蛋白/HDL比值呈負相關（r=-0.417），而在外周靜脈血中并未顯示相關性，提示絕經后女性脂代謝異常問題與卵巢E2水平有關；對101 例健康絕經后女性的E2水平、肥胖和包括胰島素抵抗在內的心臟代謝風險變量之間的關系進行探究，發現E2與極低密度脂蛋白膽固醇、極低密度脂蛋白三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白TG水平呈正相關（r=0.31～0.24，P<0.02），與高密度脂蛋白膽固醇水平呈負相關（r=0.36～0.20，P<0.02）[9]。但蔣晨晨等[10]對蘇州市608 例絕經超過1年的女性進行橫斷面研究發現，E2和血脂水平之間無關（P>0.05），研究結果不同的原因可能與人群選擇存在偏倚及樣本量差異有關。

2.2.2 絕經后E2變化引發脂代謝異常的作用機制 E2變化引發脂代謝異常的作用機制尚未完全闡明，目前主要認為有三方面原因。

2.2.2.1 E2可調節能量攝入 （1）E2可調節能量攝入類型。研究發現，飽和脂肪和膽固醇攝入量在絕經后幾年明顯增加，如蛋白質、膳食纖維等對飽腹感和體質量調節很重要的營養物質的攝入量則隨著絕經而減少[11]。（2）E2可調節能量攝入量。一項觀察不同下丘腦神經元介導E2對能量穩態影響的研究顯示，分別去除雌鼠的腦特異性ERα、下丘腦類固醇生成因子1（SF-1）神經元ERα、下丘腦阿黑皮素原（POMC）神經元ERα及同時去掉SF-1和POMC神經元ERα組合會導致不同的能量攝入和代謝結果，因此E2能直接作用于下丘腦的不同神經元，通過不同途徑調節能量平衡[12]。另有研究顯示，摘除卵巢的KIKO（ERα基因敲入/敲除）雌鼠的體質量和體脂減少在一定程度上可通過減少能量攝入和攝食頻率實現[13]。上述研究表明E2的脂解作用主要是通過ERα介導的。

2.2.2.2 E2參與多個組織脂代謝 （1）參與脂肪組織代謝。在中樞神經系統，E2通過腹內側核的ERα激活交感神經系統，增加產熱[14]。此外，E2還能通過調節骨髓源性脂肪細胞的數量影響絕經后女性脂肪的再分布，使機體內臟脂肪改變，造成更年期體型的變化[15]。（2）參與肝臟代謝。FU等[16]發現，E2缺乏時小鼠肝脂肪變性明顯，生脂基因表達增加，肝臟水通道蛋白7（AQP7）表達降低，而對卵巢切除小鼠進行E2治療后AQP7表達又增強，提示AQP7與低水平E2誘導的肝臟脂肪變性有關。（3）參與骨骼肌代謝。對OVX大鼠術3周利用脂肪酸和磷酸甘油兩種底物的能力均降低，提示短期線粒體脂質利用功能障礙可能是體質量增加的潛在機制[17]。

2.2.2.3 E2可調節能量消耗 研究發現，隨著年齡的增長，一般人的24 h能量消耗和睡眠能量消耗均明顯減少，但絕經后女性睡眠能量消耗減少得更多，約為絕經前對照組的1.5倍（-7.9% 與 -5.3%），表明E2缺乏會導致EE減少[11]。可能原因有：（1）能量消耗相關基因表達減少。小鼠卵巢切除術后2～4周內，參與能量消耗的核受體和輔助因子的表達均降低，合成脂肪酸和TG的相關酶表達降低，這些基因表達的變化情況與OVX小鼠的肥胖表型一致[18]。（2）骨骼肌流失加快。女性絕經后肌肉力量和質量下降，肌少癥的發病率迅速增加[19]，致使與年齡相關的基礎代謝率（BMR）由于去脂體質量（FFM）的減少而降低[20]。盡管肌少癥的發生與絕經狀態之間的因果關系仍存在爭議，但普遍認為自然絕經與FFM或骨骼肌的加速丟失有關，而安靜狀態和體力活動的能量消耗也會因此減少，這些變化預示著能量代謝的改變[21]。

綜上所述，絕經后女性體內E2水平變化對脂代謝影響的機制較為復雜，一些研究尚處于動物實驗階段，缺乏有力證據的支持，但也表明絕經后女性脂代謝異常問題的作用機制并不是唯一的、單方面的，而很有可能是多個機制共同作用的結果。

3 FSH分泌水平變化及其對脂代謝的影響

3.1 女性絕經前后FSH分泌水平變化情況 促性腺細胞在垂體中合成FSH，該激素通過與其受體結合并相互作用，在控制性腺功能和生殖中起關鍵作用，除生育外，FSH還作用于脂肪細胞，而脂肪細胞是脂聯素和瘦素的主要來源，與胰島素抵抗有關[22]。LENTON等[23]發現FSH 水平隨女性年齡的增長而逐年升高，40～41歲時升高尤其明顯。但有研究顯示FSH水平并不隨年齡增長而呈線性增長，其在絕經過渡期的上升幅度較大。美國一項研究發現FSH水平變化存在輕度（10.6%）、中度（48.7%）和重度（41.7%）3種升高模式，其中肥胖會增加所有種族/民族FSH輕度升高的可能性，體質量正常時，白人和非裔美國女性出現FSH重度升高，中國/日本女性則為重度或中等升高，提示在絕經過渡期的女性中，FSH的變化軌跡并不一致[7]。FORSLUND等[24]對患有多囊卵巢綜合征的女性間隔11年后再次測量發現，其FSH水平較年齡匹配的對照組低且沒有隨時間而變化。因此現有研究表明，FSH水平可能受到種族、體質量、年齡以及人群健康狀況等因素的影響，在絕經過渡期及絕經后的變化并不呈單一模式。

3.2 女性絕經后血脂異常與FSH水平的相關性及作用機制

3.2.1 絕經后血脂異常與FSH水平的相關性 隨著對絕經后女性脂代謝異常認識的深入研究發現，在健康女性中，FSH與BMI、脂聯素、瘦素/脂聯素比值（L/A）（P<0.000 1）等顯著相關，表明FSH能夠影響總體質量和脂肪量，尤其是絕經期間[22]。因此研究者對絕經后女性脂代謝問題的研究不再局限于E2水平，也開始探索FSH水平如何影響絕經后女性脂代謝異常。ZHANG等[25]的研究顯示，圍絕經期女性代謝綜合征（MetS）的患病率明顯高于絕經前女性（49.19% 與35.71%，P=0.023）；進一步根據FSH三分位數分組發現，與最低三分位數的女性相比，最高三分位數組的腰圍、血清總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）等水平較高，且高三酰甘油血癥、高血壓和MetS的患病率也較高，FSH水平升高似乎是圍絕經期女性Mets的危險因素。SONG等[26]研究發現，FSH水平較高（基線≥ 78.3 U/L）的絕經后女性血清TC和LDL-C水平高于FSH水平為40～78.3 u/L的女性（P<0.01）。SERVIENTE等[27]發現絕經后女性FSH與TC（P=0.001）和LDL-C （P=0.01）呈線性正相關。王寧等[28]的研究則顯示：與高水平FSH（≥ 57.6 U/L）組比較，低水平FSH（<57.6 U/L）組的TG水平更高、HDL-C水平更低，但FSH水平與TC和LDL-C水平變化無明顯相關性，這與WANG等[29]的研究結果一致。與以上研究均不同，GAO等[30]研究發現，與FSH最高四分位組相比，FSH最低四分位組的BMI、TG和E2較高，但HDL較低（P<0.05），FSH四分位數的增加與代謝因子異常水平的發生率顯著降低相關（P<0.05），表明低FSH是絕經后女性代謝綜合征的危險因素。WU等[31]發現高齡〔（82±4）歲〕絕經后女性基線FSH水平與體脂變化之間沒有關聯，提示可能受到年齡的限制。上述研究從不同角度揭示了FSH對絕經后女性脂代謝的作用，但研究結果有待于更進一步的系統研究。

3.2.2 絕經后FSH變化引發脂代謝異常的作用機制與E2相比，探究FSH水平變化導致絕經后女性脂代謝異常的人體研究偏少，以動物實驗為主。研究顯示，促卵泡激素受體（FSHRs）存在于小鼠膽管細胞和雞脂肪細胞的表面，提示它們可能調節膽管細胞增殖和脂肪組織中的脂質合成[26]。一項針對絕經后OVX小鼠的研究檢測了實驗鼠肝臟脂質代謝的關鍵因子低密度脂蛋白受體（LDLR）、羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶（HMGCR）和膽固醇7α-羥化酶（CYP7A1），其中肝臟中的LDLRs決定LDL-C的轉換率，從而調節血漿LDL濃度；HMGCR是膽固醇合成途徑中關鍵的限速酶，而CYP7A1催化膽固醇分解代謝的第一步。結果發現在人肝癌HepG2細胞中，FSH以劑量和時間依賴性方式抑制LDLR的表達，該結果表明，FSH參與肝臟LDL-C代謝，血清FSH水平升高可能通過抑制肝組織中LDLR的表達來減慢LDL-C的降解，從而提高血清LDL-C水平，增加CVD的發生率[26]。有研究表明，FSH通過Gai/Ca2+/CREB（環磷酸腺苷反應元件結合蛋白）通路調節衰老過程中脂肪的積累和分布。在體外，高FSH水平可能通過上調CREB、觸發PPARγ和募集其他關鍵酶來促進衰老過程中脂肪的積累，從而導致脂肪細胞中脂質生物合成的增加[32]。因人類動態激素周期非常復雜，很難研究高FSH水平和絕經后女性脂代謝之間的直接聯系，因此研究多以雌鼠等動物為對象模擬激素狀態的變化，以此作為模型來推斷人類FSH和脂質代謝之間的聯系。但據此得出的研究結果無法直接應用于人體，仍需要大樣本、多維度研究驗證。

4 運動對絕經后女性脂代謝異常的調控作用

4.1 不同運動方式對絕經后女性脂代謝異常的調控作用 有氧運動包含不同方式的步行、慢跑等方面。波蘭研究者對健康絕經后女性（n=20）完成為期12周、每周3次×60 min的北歐步行訓練后發現，與對照組（n=19）相比，步行訓練組體質量、BMI、脂肪重顯著降低（P<0.05），空腹血糖FBG、TG、TC、HDL-C、LDL-C沒有明顯變化[33]。為期10周的北歐步行和普拉提運動大樣本對比研究顯示，雖然兩組各項指標與基線對比均有改變，但是北歐步行組TC（10.4%）、非高密度脂蛋白膽固醇（非HDL-C，16.7%）、LDL-C（12.8%）和TG（10.6%）降低，HDL-C（9.6%）升高[34]。探討上坡步行對絕經后女性影響的研究顯示，每周3次60 min強度為50%～60%最大攝氧量的步行運動持續6周后，TG降低、HDL-C升高，提示中等強度的步行可能是絕經后女性理想的運動方式，可以誘導代謝健康指標發生積極變化[35]。FRIEDENREICH等[36]研究顯示，1年的有氧運動〔運動強度為50%～80%儲備心率（HR），3～5次/周，15～45 min/次〕可使絕經后女性的體質量、腰臀圍、體成分等多個與脂代謝相關的指標顯著改善。

抗阻訓練（RT）對絕經后女性脂代謝也有積極的改善作用。將未接受激素替代治療的絕經后肥胖女性〔BMI=（32.7±0.8）kg/m2〕隨機分為對照組和運動組，運動組每周3天進行10個部位的全身RT〔8最大反復次數（RM），3組〕，12周后其TC、LDL-C和非 HDL-C均低于對照組（P<0.05）[37]。WARD等[38]研究顯示，與絕經后靜坐少動女性相比，RT組的TC、LDL-C和 非HDL-C在干預（15周，1～3周：15～20 RM×2組；4～15周：8～12 RM×2組）后降低。以上研究支持RT可能是絕經后女性的有益干預方式。但MARQUES等[39]的研究發現絕經后女性經8個月RT（10～12 RM，2組）后，盡管脂質和脂蛋白相關變量傾向于有利的改變，但血漿TG、TC、LDL-C、HDL-C水平的變化無統計學意義，提示該強度和持續時間下的訓練可能不足以引起血脂濃度的顯著改變。也有研究顯示，個體在RT后HDL-C、TC和TG的反應有很大的差異，因此需進一步研究闡明RT反應異質性的機制[40]。

有氧和抗阻聯合訓練、高強度間歇訓練也可不同程度改善絕經后女性的血脂狀況。與SED組相比，進行為期1年每周3次的組合RT（10～15 RM，3組，20 min）和有氧運動（50%～60%儲備HR，30 min）訓練的絕經后女性LDL-C和體脂率明顯降低（P<0.05）[41]。經16周、27 min/d的力量訓練（12～15 RM，3～4組）并聯合30 min的有氧訓練后，單純有氧訓練組和聯合訓練組的腹部脂肪減少，FFM增加，單純有氧訓練組的TC/HDL-C比值降低，聯合訓練組的HDL-C水平升高，體脂率降低[42]。MANDRUP等[43]對健康、非肥胖的絕經前晚期女性和絕經后早期女性每周進行3次持續約1 h的高強度間歇訓練，3個月后 TG、LDL-C以及TG/HDL-C比值均顯著降低（P<0.01）。

多數研究顯示，有氧、抗阻、有氧和抗阻聯合訓練、高強度間歇訓練、手球運動、水中運動等不同方式的運動均會對絕經后女性的脂代謝產生相對積極的影響，也有少數研究結果呈陰性，研究結果有差異可能與運動時間、類型、強度、總訓練量及人群特征不同有關。

4.2 運動改善絕經后女性脂代謝異常的機制 有關運動改善絕經后女性脂代謝異常機制的研究目前主要集中于以下幾方面。

4.2.1 運動改善體內多個組織中E2和FSH的分泌研究表明除卵巢外，骨骼肌等組織中也有E2代謝的相關酶，具有合成E2的能力，適宜的運動可以提高絕經期女性骨骼肌內E2水平，進而影響糖脂代謝及肌肉合成[44]。一項針對老年（70～80歲）女性、為期12周的有氧和抗阻聯合訓練（運動強度為40%～70%儲備HR，3次/周）顯示，運動組E2水平較對照組顯著升高（P<0.05）[45]。陳金鰲等[46]發現24周干預結束后有氧運動組和抗阻運動組血清E2的增加幅度和FSH的降低幅度明顯大于對照組和健身氣功組，表明相同周期的不同運動方式對上述兩種激素水平的影響不盡相同。趙雪梅等[47]將180例患更年期綜合征女性分組進行不同強度的有氧運動，結果顯示3～5次/周，每次持續30～35 min高強度有氧運動（運動時HR 135～155次/min）16周 后，E2水 平 由（45.67±8.80）ng/L提 高 到（55.60±13.05）ng/L（P<0.05），中等強度（運動時HR 111～134次/ min）和低強度（運動時HR 90～110次/ min）有氧運動后E2水平無顯著性變化，而且這3個強度運動組的FSH水平均未出現顯著性變化，提示運動強度也可能是影響E2和FSH變化的因素。

4.2.2 運動激活雌激素受體和ERE E2主要通過與組織受體結合發揮生物學作用，雌激素受體分為兩種，一種是雌激素核受體，主要分為ERα和ERβ；另一種為雌激素膜受體；根據是否依賴基因調節，雌激素受體的通路效應可分為“非基因組效應”和“基因組效應”，其中雌激素核受體通路主要將雌激素轉移到細胞核中，與靶基因啟動區內的RER結合后激活轉錄，進而影響靶組織，該方式稱為“基因組效應”[44]。ERE的激活通過E2和肌肉收縮兩種途徑介導，運動主要通過第二種方式增加骨骼肌中ERE活性，因此，運動可以通過激活雌激素相關受體和ERE從而部分補償絕經后女性E2的丟失，進而改善脂代謝[48]。HAO等[49]研究顯示，跑臺運動可顯著逆轉OVX大鼠血清E2、HDL-C/TC比值以及肝臟和腹部脂肪堆積，但是運動對OVX大鼠和假手術大鼠肝臟ERα表達的調節需要有生理水平的E2才能發揮作用，提示運動誘導的肝臟ERα表達增加與血清E2含量相關。

4.2.3 其他機制 （1）運動可增加絕經后女性血液中鳶尾素的濃度，導致米色（brite）脂肪細胞發生褐變。研究顯示，有氧運動會增加絕經后女性血液中鳶尾素的濃度，刺激刺激白色脂肪組織的褐變和解偶聯蛋白1的表達，從而增加能量消耗并激活脂質和葡萄糖代謝以對抗肥胖和代謝綜合征[50]。（2）運動可增加絕經后女性的高分子量脂聯素水平，促進脂肪酸氧化。KELLY等[51]研究顯示，經過7 d的高強度（85% HRmax）運動后，肥胖女性（55±3歲）的高分子量脂聯素濃度顯著增加，胰島素抵抗得到改善，且運動后高分子量脂聯素濃度的增加與脂質氧化的增加顯著相關。（3）運動可增強成纖維細胞生長因子21（FGF-21）的表達，調節脂肪代謝[52]。（4）運動可提高LPL活性，促進TG分解代謝[53]。

運動改善絕經后女性脂代謝異常的機制較為復雜，涉及E2和FSH的分泌改善、雌激素受體和ERE的激活、脂質代謝酶及鳶尾素、高分子量脂聯素、FGF-21水平變化等，因而仍在進一步研究中。

5 小結

綜上所述，因激素水平改變引起的脂代謝異常問題引發了肥胖、心血管病等問題，困擾著眾多絕經后女性，不但危害女性身心健康，且嚴重影響了生活質量。本文總結了女性絕經后與脂代謝相關的E2、FSH分泌的變化及其引起脂代謝異常的機制，歸納了不同運動方式對絕經后女性脂代謝異常的干預效果及調控機制，發現女性絕經前后E2、FSH水平的變化并不呈單一模式，而是與民族/種族、體質量、年齡及健康狀況等多個因素有關，不能對其模式簡單地統一化；有氧、抗阻、有氧和抗阻聯合訓練、高強度間歇訓練、手球運動、水中運動等不同方式的運動都會對絕經后女性的脂代謝產生相對積極的影響，通過改善體內多個組織中E2和FSH的分泌，激活雌激素受體和ERE，改善脂質代謝酶活性，升高鳶尾素與高分子量脂聯素濃度，增強FGF-21的表達變化等機制實現。

作者貢獻：段倩、張培珍進行文章的構思與設計；段倩負責文獻/資料收集、論文撰寫；張培珍負責文章的可行性分析、論文修訂、質量控制及審校、監督管理。本文無利益沖突。