不同時期連續性血液凈化治療對膿毒癥合并急性腎損傷患者腎功能、炎癥因子及臨床結局的影響

馬國英 鹿岑丹 王艷 蔣冬莎 伍銘艷

膿毒癥是機體對感染的反應失調而導致危及生命的器官功能障礙綜合征，是重癥患者的重要死亡原因之一。報道顯示，2017 年，全球約有4 890 萬例膿毒癥患者，其中，與膿毒癥相關的死亡病例約1 100 萬，占全球所有死亡人數的19.7%[1]。也有研究指出，當膿毒癥患者需要進入重癥監護室（ICU）時，1/3 的患者存活時間不超過30 d，近1/2 幸存者一年內需再入院治療，約1/6 幸存者最終死亡[2]。膿毒癥可導致多器官功能障礙，高達60%的膿毒癥患者合并急性腎損傷（AKI），膿毒癥合并AKI 晚期的病死率可達40%～50%[3]。當前，連續性血液凈化（CBP）是膿毒癥合并AKI 的重要治療方式，其可去除機體內毒素和炎性介質，維持內穩態，改善氧合功能，從而提高患者存活率[4]。而關于CBP 的啟動時間尚無標準，不同時期干預對臨床療效的影響結論不一。2012 版《KDIGO 急性腎損傷臨床實踐指南》在關于AKI 的治療中指出，AKI 2 期可以考慮腎臟替代治療[5]。立足于此，本研究以膿毒癥合并AKI 的患者為研究對象，回顧性分析進入AKI 2 期的患者在不同時間段開始CBP 治療的各項參數，以期進一步豐富CBP 在膿毒癥合并AKI 治療領域的實踐。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2019 年1 月-2021 年12 月黔東南州人民醫院急診ICU 和腎內科收治的72 例膿毒癥合并AKI 患者。（1）納入標準：①確診為膿毒癥合并AKI，參考文獻[6]《第三版膿毒癥與感染性休克定義的國際共識》中關于膿毒癥和2012 版《KDIGO 臨床實踐指南》中關于AKI 的診斷標準；②在AKI 2 期時行CBP 治療；③臨床資料完整。（2）排除標準：①合并有惡性腫瘤、血液系統疾病、免疫系統疾病或其他嚴重的基礎疾??；②孕婦和哺乳期婦女；③認知功能不全和精神疾病。按照行CBP 的時間分為早期組（n=32）和非早期組（n=40）。本研究經本院醫學倫理委員會審批通過。

1.2 方法 常規予以個體化液體復蘇、抗感染、血管活性藥物、正性肌力藥物、機械通氣等支持治療，同時予以CBP 治療。CBP：經股靜脈或頸內靜脈插管留置雙腔血濾導管，采用珠海健帆生物有限公司生產的血液凈化機DX-10 型，選擇連續性靜脈-靜脈血液濾過模式，根據不同患者的病情調整置換液配方，調節血流量150～250 mL/min，置換液流速2 000 mL/h，根據病情及容量負荷調整超濾量和濾過時間。對于無枸櫞酸鈉禁忌證的患者采取枸櫞酸抗凝方式，對有枸櫞酸鈉禁忌證的患者采取肝素抗凝或無肝素抗凝方式。患者的首次治療時間在24～48 h，根據患者病情繼續每日或者隔日治療。早期組：進入AKI 2 期后24 h 內接受CBP 治療，非早期組：進入AKI 2 期后24～48 h 內接受CBP 治療。

1.3 觀察指標及判定標準 （1）收集兩組治療前及治療7 d 后的腎功能指標，包括血肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）、估算腎小球濾過率（eGFR）。（2）收集兩組治療前及治療7 d 后的炎癥因子指標，包括C 反應蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）。（3）收集兩組治療前及治療7 d 后的急性生理學和慢性健康狀況評價Ⅱ（APACHE Ⅱ）的分值。該量表包括急性生理學評分、年齡評分、慢性健康狀況評分三個評價項目，最高71 分，分值越高則病情越重。（4）收集兩組入住ICU 時間和3 個月內死亡情況。

1.4 統計學處理 使用SPSS 22.0 進行數據分析。計量資料的正態性采用K-S 檢驗，呈正態分布且方差齊時用（）表示，組間比較采用獨立樣本t 檢驗，組內比較采用配對t 檢驗；計數資料用率（%）表示，組間對比行X2檢驗。P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 兩組一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組治療前后腎功能比較 兩組治療前Scr、BUN、GFR 比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；兩組治療7 d 后Scr、BUN 均比治療前低，eGFR均比治療前高，差異均有統計學意義（P＜0.05）；治療7 d 后，早期組Scr、BUN 均低于非早期組，eGFR 高于非早期組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后腎功能比較（）

表2 兩組治療前后腎功能比較（）

*與治療前相比，P＜0.05。

2.3 兩組治療前后炎癥因子水平比較 兩組治療前CRP、PCT、IL-6、TNF-α 比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；兩組治療7 d 后CRP、PCT、IL-6、TNF-α 均比治療前低，差異均有統計學意義（P＜0.05）；治療7 d 后，早期組CRP、PCT、IL-6、TNF-α 均低于非早期組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后炎癥因子水平比較（）

表3 兩組治療前后炎癥因子水平比較（）

表3（續）

2.4 兩組治療前后APACHE Ⅱ評分與入住ICU 時間比較 兩組治療前APACHE Ⅱ評分比較，差異無統計學意 義（P＞0.05）；兩組治療7 d 后APACHE Ⅱ評分均比治療前低，差異均有統計學意義（P＜0.05）；治療7 d 后，早期組APACHE Ⅱ評分低于非早期組，差異有統計學意義（P＜0.05）。早期組入住ICU 時間短于非早期組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后APACHE Ⅱ評分與ICU入住時間比較（）

表4 兩組治療前后APACHE Ⅱ評分與ICU入住時間比較（）

*與治療前相比，P＜0.05。

2.5 兩組死亡情況比較 發病后3 個月內，早期組死亡率為34.38%（11/32），非早期組死亡率為37.50%（15/40），差異無統計學意義（X2=0.075，P=0.784）。

3 討論

膿毒癥合并AKI 的發病機制尚不十分明確，過去認為其由腎臟低灌注導致，近來研究提示腎臟血流量并未減少，其發病可能與腎臟微循環障礙、免疫炎癥性損傷、凝血級聯反應激活、腎小管上皮細胞的適應性反應等相關[7-8]。病原體入侵損傷組織后，釋放危險信號，機體啟動天然免疫反應，大量釋放TNF-α、白介素等炎癥因子，致使免疫系統持續激活，導致毛細血管通透性增加，引起組織水腫和損傷[9-10]。CBP 是當前治療膿毒癥合并AKI 的重要輔助治療方式，其通過清除血液中的代謝產物、毒素、炎性介質等發揮療效，其對膿毒癥合并AKI患者的治療效果是肯定的[11-12]。然而，關于CBP 實施的最佳時間，國內外尚無統一標準，也無臨床指南可供參考，仍需進一步探討。吳相偉等[13]的回顧性分析中，將膿毒癥合并AKI 1、2 期啟動連續性腎臟替代治療（CRRT）的患者納入早期治療組，將AKI 3 期啟動CRRT 的患者納入晚期治療組，結果顯示，早期啟動CRRT 會減少CRRT 持續時間，但對患者ICU 住院時間、總住院時間、腎功能恢復及病死率等預后指標無影響。另有研究發現，膿毒癥休克患者在AKI 發病后16.5 h 內密切觀察和開始CRRT 可能有助于提高生存率[14]。

本研究將膿毒癥合并AKI的患者作為研究對象，將進入AKI 2 期后24 h 作為早期和非早期的分界點，進行回顧分析。兩組治療前的腎功能指標和炎癥因子水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），治療7 d 后，早期組Scr、BUN、eGFR 指標均較非早期組顯著改善，CRP、PCT、IL-6、TNF-α 等炎癥因子指標均較非早期組顯著降低（P＜0.05），這些均說明早期行CBP 治療能顯著改善患者病理指標，更能促進患者生理功能的恢復。可能原因在于，膿毒癥并發AKI 的機制中，免疫炎癥性損傷是重要環節，早期抑制免疫炎癥反應可以減慢甚至抑制病情的進展，早期CBP 治療的應用可以實現這一目的[15-16]。APACHE Ⅱ評分是目前臨床上ICU 應用最廣泛、最具權威的危重病病情評價系統[17]，分值越高，表示病情越重，預后越差，病死率越高。本研究顯示，早期開展CBP 治療能更快地降低APACHE Ⅱ評分，入住ICU 時間也能相應縮短。然而，兩組患者發病后3 個月內的死亡率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），由此得出，膿毒癥合并AKI 2 期的患者在48 h 內無論早晚行CBP 治療對患者的最終生存率影響不大。由于臨床上膿毒癥常發展至膿毒癥休克，液體復蘇的實施可能會導致CBP 延遲[18-20]。結合本研究結論可知，對于膿毒癥休克血流動力學不穩定的患者，適當地延遲行CBP 并不影響患者最終預后。本研究也存在一些局限性，由于是回顧性研究，能收集的數據資料有限，對不同時期的數據對比還不夠完善，對比分析的指標不夠全面，對患者預后的評判也只是以死亡率代表，而未關注患者后續的并發癥及生存質量問題。

綜上所述，早期CBP 治療能改善膿毒癥合并AKI 患者的腎功能，減輕炎癥反應，值得臨床進一步研究應用。