黃芪及其提取物治療糖尿病心肌病的藥理機制研究進展

侯可可 陳琳 沙雯君 楊蕓藝 徐媛穎 雷濤

糖尿病性心肌病(diabetic cardiomyopathy,DCM)是一類由高血糖和胰島素抵抗引起的且不能用高血壓、冠狀動脈疾病、心臟瓣膜病以及病毒等其他原因來解釋的心肌結構和功能改變。DCM的病理機制十分復雜,主要表現為糖脂能量代謝障礙相關的體內炎癥激活及氧化應激,導致心肌纖維化、微血管病變,最終心肌細胞凋亡、壞死[1]。現代藥理學研究表明,黃芪有效成分多樣,主要包括黃酮類、皂苷類、多糖類及氨基酸類物質[2],具有改善糖脂代謝、調節免疫、改善心肌結構、抗糖尿病等作用。近年來,有許多研究表明,黃芪及其提取物對DCM具有確切的治療作用,但是關于黃芪治療DCM的文獻總結性說明較少,故本文針對近年來黃芪及其含有的有效成分治療DCM的作用機制進行總結,為后續黃芪治療DCM的進一步開發提供參考。

1 改善心肌代謝障礙

機體的能量主要來自糖、脂代謝。心肌代謝障礙是糖尿病心肌病發展的基礎環節,主要包括糖脂和能量代謝障礙。有研究表明,黃芪的多種成分均具有改善糖脂及能量代謝的作用,如黃芪甲苷(astragaloside Ⅳ,ASIV)可以明顯降低糖尿病(diabetes mellitus,DM)大鼠的心肌糖脂代謝水平[3],黃芪總苷(astragalosides,AST)可降糖和脂肪酸水平[4],黃芪多糖(astragalus polysaccharide,APS)不僅可降血糖[5],還可以改善心肌的能量代謝[6]。可見黃芪具有改善心肌糖脂及能量代謝的作用,是黃芪治療DCM的重要作用之一,且作用機制多樣。

1.1黃芪影響胰島素抵抗改善心肌糖脂代謝

胰島素抵抗(insulin resistance indexes,HOMA-IR)是指各種原因導致胰島素促進葡萄糖攝取利用降低,機體出現高胰島素血癥來維持血糖穩態。胰島素抵抗會導致糖利用降低,脂氧化增加,使糖脂代謝障礙,而改善HOMA-TR可以延緩DCM病變[7]。黃芪及其提取物可通過改善胰島素抵抗來延緩糖尿病心肌病變。

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APS可以改善HOMA-IR,抑制游離脂肪酸(free fatty acid,FFA)活化,降低心肌腦鈉肽(brain natriuretic peptide,BNP)的分泌,抑制心肌重構,減少細胞凋亡[5]。體外研究表明,APS可活化腺苷酸活化蛋白激酶(adenosine monophosphate-activated protein kinase,AMPK)從而促進胰島素抵抗H9C2心肌細胞的葡萄糖攝取,改善HOMA-IR,抑制心肌病變[8]。APS可改善大鼠的胰島素抵抗,降低胰島素抵抗大鼠的血漿瘦素、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF-α)水平,改善脂代謝[9]。黃芪飲片可以降低T2DM的患者的胰島素抵抗,降低糖化血紅蛋白、空腹血糖、餐后2小時血糖,提高空腹胰島素、服糖后2小時胰島素水平[10]。

APS可抑制T2DM大鼠的心肌組織炎癥因子NF-κB、TNF-α等的過度表達,抑制炎癥反應,保護心肌細胞[33]。APS還可以降低炎癥因子IL-6水平,改善炎癥反應,保護心肌細胞[34-35]。

1.2黃芪調控PPARα機制改善心肌糖脂代謝

過氧化物酶體增殖激活受體(peroxisome proliferators-activated receptor, PPAR)機制在糖脂代謝中占據重要作用。PPAR是廣義核受體超家族中的配體激活轉錄因子家族,有三個成員:PPARα、PPARβ、PPARγ。PPARα心肌細胞特異性過表達[11],可導致心肌脂肪酸利用受到抑制,使心肌脂質積累。黃芪及提取物可以調控心臟PPARα機制明顯減輕糖脂代謝紊亂。

Chen W等[12]證明APS可明顯降低心肌PPARα及其下游基因脂肪酸轉運蛋白和乙酰輔酶A合成酶(acy-l CoA synthetase,ACS)的基因表達,升高葡萄糖轉運蛋白4(glucose transporter 4,GLUT4)的基因表達,明顯改善DM倉鼠心肌葡萄糖和脂質代謝紊亂,保護心肌細胞。且還有研究表明APS可通過改善肝臟沉默信息調節因子1(silent information regulator 1,SIRT1)-PPARα細胞內信號傳導和抑制糖脂代謝,減弱肝臟脂肪變性和改善胰島素抵抗[13]。APS還可以降低心肌組織中PPARα、肌肉型—肉毒堿棕櫚酰轉移酶-1和ACS的蛋白表達水平,降低DM小鼠的脂肪酸攝取利用率、游離脂肪酸氧化率和三酰甘油含量,改善心臟功能[14]。

由上可知,黃芪提取物可通過調控心臟及肝臟PPARα機制來改善糖脂代謝障礙,其多為多糖類,可以利用應用高分辨質譜聯用技術及UPLC色譜法來進一步挑選黃芪調控PPARα機制的有效成分,比如黃酮類、皂苷類等。且SIRT1機制亦可促進心肌氧化應激、炎癥、纖維化,進而導致DCM的發生,但尚未有研究表明黃芪對于SIRT1機制的作用。

5.3 加強地瓜存儲能力和地瓜新產品研發力度 積極擴大地瓜存儲窖建設，對新建存儲窖給予一定補貼，大幅度提高窖藏地瓜規模，提升窖藏水平，延長供應期限，保證地瓜原汁原味供應市場；開發各種風味食品，如薯條、薯脯、地瓜飲品等。采用先進工藝，提取地瓜功能性成分，加工地瓜功能性食品，發揮其獨特的保健功能，提高臨沭地瓜產品的附加值。

1.3黃芪調控線粒體功能改善心肌能量代謝

1.4黃芪通過調節腸道穩態改善代謝障礙

APS可以提高DCM大鼠的心肌組織中的UCP2表達及增強磷酸化能量感受器AMPK活性,降低血糖、升高胰島素敏感指數,改善心肌能量代謝[6]。有研究表明,過氧化物酶體增殖受體γ輔激活因子α(peroxisome proliferators-activated receptor γ coactivator-1α,PGC-1α)在多種糖尿病并發癥中均出現表達水平下降[17],同時影響下游的核呼吸因子(nuclear respiratory factor 1,NRF-1)的表達,致使線粒體生物生成減少及功能受損,影響心肌能量代謝。ASIV可通過激活PGC-1α路徑促進NFR-1表達,而NRF-1又進一步活化線粒體轉錄因子A,促進心肌組織中線粒體的生物合成,改善能量代謝障礙[18]。

以上研究表明,黃芪提取物可以通過促進線粒體生物產生來改善機體能量代謝,延緩DCM病變,但是黃芪提取物通過調控線粒體的分裂及融合等方面影響DCM病變的研究較少,相關機制還不明確,還需進一步研究。

由上可知,黃芪提取物可以通過降低TGF-β1水平,進而延緩心肌纖維化,改善心功能,達到治療DCM的目的。

線粒體是心肌細胞游離脂肪酸攝取和氧化,并為心肌產生三磷酸腺苷的重要場所,維持機體所需的能量平衡。解偶聯蛋白2(uncoupling protein2,UCP2)是主要存在于線粒體內膜上的一種離子通道,其活性增加可促進動脈斑塊形成[15-16]。而黃芪及其提取物可通過改善線粒體功能進而抑制心肌代謝障礙。

近年來,腸道穩態的破壞即腸道菌群紊亂及腸道代謝失衡都是糖尿病及其慢性并發癥形成的潛在機制[19]。胰高血糖素樣肽-1(glucagon like peptide-1,GLP-1)是一種由腸道L細胞分泌的腸促胰島素激素,具有十分重要的心血管保護作用。黃芪及其提取物可通過影響腸道菌群穩態及腸促胰島素水平來改善代謝障礙。

黃芪注射液可以提高GLP-1水平,提高大鼠的左室射血分數(left ventricular ejection fraction,LVEF)、左心室短軸縮短率(left ventricle fractional shortening,LVFS),改善心功能,且GLP-1水平與LVEF、LVFS呈正相關有關[20]。有研究表明,黃芪囊泡樣納米顆粒還可以通過提高有益菌相對豐度,降低有害菌相對豐度來調控腸道菌群的穩態,降低厚壁菌門/擬桿菌門比例進而改善降低DM小鼠血糖[21]。

由上可知,黃芪不僅可通過提高GLP-1水平治療DCM,還可調控腸道菌群中的菌群豐度來改善糖代謝和心功能,也為中藥治療DCM提供了新靶點。

2 抗應激與炎癥反應

氧化應激、內質網應激及炎癥對DCM的發生發展有著重要作用,黃芪及提取物有良好的抗氧化、抗內質網應激及抗炎作用,黃芪減輕心肌的應激損傷及炎癥損傷是保護糖尿病心肌細胞的重要手段。

2.1黃芪的抗氧化應激作用

對照組輸液量小于鎮靜組（t=-2.83，P＜0.01），其余指標差異無統計學意義（P＞0.05，表1）。

氧化應激在DCM的發展過程中占據重要作用,其主要表現在氧化應激標志物如過氧化物岐化酶(superoxide dismutase,SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase,GSH-Px)、丙二醛(malondialdehyde,MDA)等的提高及活性氧(reactive oxygen species, ROS)的存在,可促進細胞調亡導致DCM發展。而黃芪及其提取物可明顯抑制心肌的氧化應激損傷。

2.2 構建CRC基因編輯小鼠模型 小鼠是腫瘤研究最常用的動物模型，傳統的基因工程小鼠模型受限于大量的雜交、腫瘤生長周期長，而CRISPR/Cas9技術大大提高了制作動物模型的效率。Torres等[23]首次報道了應用CRISPR/Cas9技術構建癌癥模型的研究。常規的