尼達尼布聯合醋酸潑尼松片治療間質性肺炎的臨床效果及安全性分析

趙亞男 張莉 宋靜 巫雪飛 李長生

間質性肺炎是一種進行性下呼吸道疾病，臨床表現以肺實質炎癥、纖維化為主，發病率逐年增高，男性患者多見于女性，起病多隱蔽，目前病因不明，可能與有毒氣體、粉塵、環境污染、化療藥物的應用及免疫系統病變等因素有關[1-2]。臨床上常見的癥狀有氣促、咳嗽、心率增快、四肢末端發紺、血沉升高、血氧分壓下降等。近年來，由于對間質性肺炎的影像學和病理學研究的不斷發展，對于間質性肺炎病因的研究不斷深入，其藥物治療也取得了一定進展，但藥物治療效果仍不十分理想[3]。尼達尼布（Nintedanib）是一種強效的多重酪氨酸激酶受體抑制劑，抑制涉及纖維化發病機制的多種信號傳導受體，因其具備優秀的抗纖維化特性及安全性，常被用于抗肺纖維化治療[4]。但目前我國臨床上對于尼達尼布治療間質性肺炎的研究較少，基于此，本文就尼達尼布聯合醋酸潑尼松片治療間質性肺炎的臨床療效及安全性開展分析探討，為臨床治療效果及治療藥物研究提供借鑒價值，現將試驗結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入清華大學附屬北京清華長庚醫院在2019 年2 月-2021 年1 月收住院的160 例間質性肺炎患者，納入標準：（1）均符合2016 年中華結核和呼吸雜志發布的間質性肺炎診斷標準[5]；（2）在入組前2 個月內未接受過免疫抑制劑等與該病相關的藥物治療。排除標準：（1）肺部感染；（2）患先天性免疫缺陷疾病、先天性心臟病；（3）惡性腫瘤病史；（4）重要器官功能嚴重不全及精神疾病。采用隨機數字表法分為比較組與試驗組，各80 例。本研究經院內醫學倫理委員會審核后批準。所有患者均對本次研究知情同意。

1.2 方法 比較組使用醋酸潑尼松片（生產廠家：辰欣藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H37021900，規格：5 mg/片）口服，2 片/次，3 次/d，持續治療12 周。

試驗組在比較組基礎上給予乙磺酸尼達尼布膠囊（生產廠家：Catalent Germany Eberbach GmbH，注冊證號：國藥準字H20170354，規格：150 mg/粒），每次150 mg，每日2 次，口服，持續治療12 周。

1.3 觀察指標（1）癥狀改善情況：記錄患者發熱、咳嗽、氣促、肺部濕啰音消失時間。（2）血清炎癥因子變化：分別在治療前后抽取患者空腹靜脈血液3 mL，采用放射免疫學分析法測定降鈣素原（PCT），采用酶聯免疫吸附試驗測定腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、免疫球蛋白E（IgE）。（3）肺功能指標變化：測量患者治療前后的第1 秒用力呼氣容積（FEV1）、用力肺活量（FVC）、最大呼氣流量（PEF）。（4）記錄兩組不良反應，包括腹瀉、出血、食欲缺乏等。

1.4 療效評價標準 參考文獻[6]《中國成人醫院獲得性肺炎與呼吸機相關性肺炎診斷和治療指南》，將治療成效分為（1）顯效：患者呼吸困難，干咳癥狀顯著緩解，濕啰音顯著減少，胸部X 線檢查明顯改善；（2）有效：患者呼吸困難，干咳癥狀有所緩解，濕啰音有所減少，胸部X 線檢查有所改善；（3）無效：上述癥狀和檢查未改善或者加重。總有效=顯效+有效。

1.5 統計學處理 收集數據采用SPSS 25.0 軟件進行統計分析，符合正態分布的計量資料以（）表示，采用t檢驗比較；計數資料以率或構成比（%）表示，采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法比較。在所有檢驗中，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 比較組中男46 例、女34 例；年齡30～78 歲，平均（55.51±6.29）歲；病程4～11 d，平均（6.12±1.67）d。試驗組中男41 例、女39 例；年齡31～74 歲，平均（55.54±5.16）歲；病程3～10 d，平均（6.03±1.70）d。兩組患者一般資料經比較差異均無統計學意義（P＞0.05），有可比性。

2.2 兩組治療效果比較 試驗組治療總有效率明顯高于比較組（χ2=9.014，P=0.002），見表1。

表1 兩組治療效果比較[例（%）]

2.3 兩組癥狀改善情況比較 試驗組發熱、咳嗽、氣促、肺部濕啰音消失時間均明顯短于比較組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組癥狀改善情況比較[d，（）]

表2 兩組癥狀改善情況比較[d，（）]

2.4 兩組治療前后血清炎癥因子變化比較 治療前，兩組TNF-α、PCT、IgE 水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組炎癥因子均有所下降，且試驗組炎癥因子下降水平均明顯低于比較組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后血清炎癥因子變化比較（）

表3 兩組治療前后血清炎癥因子變化比較（）

表3 （續）

2.5 兩組治療前后肺功能指標比較 治療前，兩組FEV1、FVC、PEF 水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組肺功能指標水平均有所提高，且試驗組肺功能指標水平均明顯高于比較組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后肺功能指標比較（）

表4 兩組治療前后肺功能指標比較（）

2.6 兩組不良反應發生率比較 試驗組的不良反應發生率低于比較組，但差異無統計學意義（χ2=2.105，P=0.146），見表5。

表5 兩組不良反應發生率比較[例（%）]

3 討論

間質性肺炎是一種由病毒包括腺病毒、呼吸道合胞病毒、副流感病毒、麻疹病毒等導致的肺部炎癥性疾病[7]，包括肺實質、肺泡炎、肺纖維化等基礎病理變化。其主要表現為活動性呼吸困難、限制性通氣障礙、低氧血癥、肺彌散功能障礙等臨床實體，包括特發性肺間質纖維化、急性間質性肺炎、無塵性肺炎等多種類型[8-9]。間質性肺炎是一種由多種因素致使通氣功能紊亂所導致的肺部炎癥性疾病，因肺循環衰竭、氣體交換堵塞等使得患者的身體器官發生損傷，從而造成死亡[10-11]。近幾年，間質性肺炎的發病率有逐年增加的趨勢，起病較隱匿，男性患者多于女性。目前，對此病的治療還沒有很好的方法，臨床上主要是通過調節血液循環，保持體內的氧化平衡，從而達到減輕患者的癥狀，但是治療效果尚不理想。而尼達尼布可以通過抑制細胞因子的釋放，從而降低患者肺纖維化時的炎癥細胞浸潤，來進一步提高患者的預后[12-13]。

在本次研究中，試驗組治療總有效率為96.25%，明顯高于比較組（P＜0.05）。提示尼達尼布聯合醋酸潑尼松片治療間質性肺炎效果更佳。在侯艷等[14]研究中也提出，潑尼松治療間質性肺炎且具有良好的效果。分析其原因，可能是尼達尼布聯合醋酸潑尼松片對間質性肺炎患者肺組織的血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、成纖維細胞生長因子（fibroblast growth factor，FGF）均有明顯的抑制作用，并可降低由TGF 誘發的膠原沉積。且尼達尼布對PDGF-BB 誘導的PDGF 受體的磷酸化有明顯的抑制作用，并對成纖維細胞的生長有同等抑制效果。尼達尼布還能抑制三種細胞的增生，包括內皮細胞、外周細胞和平滑肌細胞，這些細胞能促進肺內的血管新生，從而降低了患者肺部纖維組織的形成，有效提高治療效果[15-16]。而醋酸潑尼松作為常規的糖皮質激素，能夠降低細胞核因子κB 的活性，防止細胞糖皮質激素受體結合，實現免疫抑制作用[17]。此外本研究顯示，試驗組臨床癥狀改善時間均優于比較組（P＜0.05）。間質性肺炎主要表現為呼吸頻率加快、咳嗽、心率加快、四肢末端發紺、血沉升高、血氧分壓下降等[18]。尼達尼布聯合醋酸潑尼松片都具有良好的溶解性，清除自由基，提高機體的抗氧化能力，抑制炎癥細胞因子、趨化因子等，從而改善特發性肺纖維化所致的氧化、抗氧化平衡，緩解患者心率加快，四肢末端發紺等癥狀，進而達到良好的治療效果。另外，治療后，兩組炎癥因子均有所下降，且試驗組炎癥因子下降水平均明顯低于比較組（P＜0.05）。史秋香等[19]研究中提出，尼達尼布能抑制肺纖維化的形成和發展，能抑制炎癥介質釋放、纖維細胞和纖維細胞的遷移和分化，并能抑制細胞外基質的沉淀。另外醋酸潑尼松片能抑制肺血管細胞，抑制炎癥，對肺泡周邊的細胞有消炎的效果，減輕炎癥反應進而緩解臨床癥狀。本研究發現，治療后，兩組肺功能指標均有所提高，且試驗組肺功能指標水平均明顯高于比較組（P＜0.05）。間質性肺炎的纖維化病理主要表現為少量的成纖維細胞和大量的膠原蛋白[20]。尼達尼布聯合醋酸潑尼松片能抑制肺纖維化后的脯氨酸羥化酶活力，降低羥脯氨酸的產生，抑制Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白的轉錄，降低肺膠原蛋白的含量，抑制肺纖維細胞的分化和增殖，延緩肺纖維化的發生，從而提高肺功能指標。除此之外，兩組不良反應發生率比較無明顯差異（P＞0.05）。說明雖有不良反應，但大多數患者對藥物的耐受良好，不良反應在可控范圍內，藥物反應良好，安全性較高。

綜上所述，尼達尼布聯合醋酸潑尼松片治療間質性肺炎的臨床效果確切，有助于抑制機體炎癥反應，改善肺功能及臨床癥狀，臨床推廣價值較高。