新風膠囊對膝骨關節炎患者的臨床療效

朱子衡，萬 磊，，劉 健，趙 磊方妍妍，李 舒馬熙檬李方澤胡賽賽陳瑩瑩程 靜

（1.安徽中醫藥大學研究生院，安徽 合肥 230012； 2.安徽中醫藥大學第一附屬醫院，安徽 合肥 230031；3.新安醫學教育部重點實驗室，安徽 合肥 230031）

膝骨關節炎是一種以關節軟骨和軟骨下骨結構改變為特征的慢性炎癥性疾病［1］，本病發生不僅僅是由負重關節上的不適當負荷力和重復性應激引起，軟骨代謝在其中也占據著重要作用［2］，同時潛在免疫炎癥反應決定了軟骨退化、骨骼重塑及腫脹，疼痛和僵硬等典型癥狀［3-4］。在60 歲及60 歲以上成年人中，男性、女性膝骨關節炎發病率分別約為10%、13%，正成為該類人群殘疾的主要原因之一［5］，故早發現、早診斷、早治療對改善病情或控制疾病發展非常重要。

目前，西醫對膝骨關節炎的治療方案以非甾體抗炎藥、軟骨保護劑、關節腔注射為主，但存在胃腸道反應、心血管安全風險等多種不良反應［6］。近年來，中醫藥在緩解膝骨關節炎癥狀、減輕不良反應方面表現良好［7］，研究表明，中藥制劑新風膠囊可明顯改善患者臨床免疫炎癥指標［8］。

中醫臨床數據所含的信息動態、多維和隨機樣本反映、時間為變化因素，傳統的統計方法處理長病程相關數據時存在諸多不足［9］。隨機行走模型使用長程關聯和數理概率論，適用于整體綜合療效評價的需要，在確認長程關聯的基礎上，可通過計算改善系數來衡量遠期療效的好壞。因此，本研究應用該模型觀察新風膠囊對膝骨關節炎患者軟骨代謝指標、炎癥因子的影響，以期為今后相關臨床、基礎研究提供參考，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2020 年1 月至2022 年5 月收治于安徽中醫藥大學第一附屬醫院風濕免疫科的126 例膝骨關節炎患者，隨機數字表法分為對照組和觀察組，每組63 例，其中對照組脫落、失訪3 例，完成60 例；觀察組脫落、失訪2 例，完成61 例，2組患者一般資料見表1，可知差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。研究經醫院倫理委員會批準（倫理號2019AH-12）。

表1 2 組一般資料比較（±s）Tab.1 Comparison of general data between the two groups（±s）

表1 2 組一般資料比較（±s）Tab.1 Comparison of general data between the two groups（±s）

1.2 納入、排除標準

1.2.1 納入標準 （1）符合《中國骨關節炎診療指南》（2021 年版）［10］中膝骨關節炎的診斷標準；（2）近2 個月內未進行糖皮質激素治療；（3）患者自愿參與本研究，簽署知情同意書。

1.2.2 排除標準 （1）合并其他自身免疫性疾病、原發或繼發血液系統疾病、感染、腫瘤；（2）妊娠期、哺乳期婦女。

1.3 治療手段 對照組采用硫酸氨基葡萄糖（信東生技股份有限公司，注冊證號HC20120037，0.25 g），每次0.5 g，每天3 次；觀察組在對照組基礎上采用新風膠囊（安徽中醫藥大學第一附屬醫院制劑中心，皖藥制Z20050062，0.4 g），每次1.2 g，每天3 次。2 組均連續治療12 周。

1.4 指標檢測

1.4.1 骨關節炎指數（Lequesne）評分、疼痛程度（VAS）評分 采用Lequesne 評分對膝關節治療前后關節功能進行評分，共3 個項目，包括疼痛或不適癥狀、行走距離、活動能力受限程度；VAS評分對膝關節治療前后疼痛進行評分，分值越高，疼痛越嚴重，關節功能越差。

1.4.2 軟骨代謝指標、炎癥因子水平 采用酶聯免疫吸附法檢測血清軟骨寡聚基質蛋白（COMP）、基質金屬蛋白酶13（MMP13）、Ⅱ型膠原C 端肽（CTX-Ⅱ）、白細胞介素1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平。再采用隨機行走模型（ORACLE 10 g 工具進行建模）評價對CTX-Ⅱ、COMP、MMP13、IL-1β、TNF-α 的遠期療效。

1.5 療效評價 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》［11］，（1）顯效，主要臨床癥狀和體征整體改善率≥70%；（2）有效，主要臨床癥狀和體征整體改善率≥30%但＜70%；（3）無效，主要臨床癥狀和體征整體改善率＜30%，改善率＝ ［（治療前Lequesne 評分－治療后Lequesne 評分）／治療前Lequesne 評分］×100%。總有效率＝ ［（顯效例數＋有效例數）／總例數］×100%。

1.6 統計學分析 通過Graphpad Prism 8.0 軟件進行處理，計數資料以百分率表示，組間比較采用卡方檢驗；計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗或配對樣本t檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效 觀察組總有效率高于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 2 組臨床療效比較［例（%）］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups ［case（%）］

2.2 Lequesne 評分、VAS 評分 治療后，2 組Lequesne 評分、VAS 評分降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見表3。

表3 2 組Lequesne 評分、VAS 評分比較（±s）Tab.3 Comparison of Lequesne scores and VAS scores between the two groups（±s）

表3 2 組Lequesne 評分、VAS 評分比較（±s）Tab.3 Comparison of Lequesne scores and VAS scores between the two groups（±s）

注：與同組治療前比較，*P ＜0.05；與對照組治療后比較，＃P＜0.05。

2.3 COMP、MMP13、CTX-Ⅱ、IL-1β、TNF-α 水平 治療后，2 組COMP、MMP13、CTX-Ⅱ、IL-1β、TNF-α 水平降低（P＜0.05），以觀察組COMP、CTX-Ⅱ、IL-1β 水平更明顯（P＜0.05）；2組MMP13、TNF-α 水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 2 組COMP、MMP13、CTX-Ⅱ、IL-1β、TNF-α 水平比較（±s）Tab.4 Comparison of COMP，MMP13，CTX-Ⅱ，IL-1β and TNF-α levels between the two groups（±s）

表4 2 組COMP、MMP13、CTX-Ⅱ、IL-1β、TNF-α 水平比較（±s）Tab.4 Comparison of COMP，MMP13，CTX-Ⅱ，IL-1β and TNF-α levels between the two groups（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，＃P＜0.05。

2.4 對COMP、MMP13、CTX-Ⅱ、IL-1β、TNF-α水平的遠期療效 圖1、表5 顯示，觀察組在COMP、CTX-Ⅱ、IL-1β、TNF-α 水平改善系數方面優于對照組，而對照組在MMP13 水平改善系數方面優于觀察組。

圖1 COMP（A）、MMP13（B）、TNF-α（C）、IL-1β（D）、CTX-Ⅱ（E）水平隨機行走模型Fig.1 Random walk models for COMP（A），MMP13（B），TNF-α（C），IL-1β（D）and CTX-Ⅱ（E）levels

表5 隨機行走模型主要參數（±s）Tab.5 Main parameters for random walk models（±s）

表5 隨機行走模型主要參數（±s）Tab.5 Main parameters for random walk models（±s）

3 討論

膝骨關節炎的特征是關節疼痛和關節軟骨進行性變性，衰老、肥胖、損傷等多種致病因素的持續存在使軟骨代謝發生改變，軟骨基質合成與分解代謝的動態平衡被打破，推動本病進展［12］，并且浸潤免疫細胞分泌的促炎細胞因子也在軟骨退化和過度骨重塑中起重要作用［13］，故調控軟骨代謝、控制炎癥水平對提高膝骨關節炎患者生活質量具有積極意義。本研究發現，觀察組總有效率、Lequesne評分、VAS 評分高于對照組，表明新風膠囊治療膝骨性關節炎疼痛癥狀效果顯著。

CTX-Ⅱ作為評估為關節軟骨中膠原溶解的生化標志物，能及時反映軟骨損傷和退化的程度［14］。COMP 可促進Ⅱ型、Ⅻ型膠原蛋白和蛋白聚糖的合成，其水平與膝關節軟骨厚度和體積呈負相關［15］。MMP-13 可促進骨關節炎中軟骨膠原的不可逆破壞，是軟骨分解發生的關鍵控制點［16］。本研究發現，治療后觀察組CTX-Ⅱ、COMP 水平顯著降低，表明新風膠囊可有效調節膝骨關節炎軟骨代謝，延緩關節軟骨的退化。

IL-1β、TNF-α 控制關節軟骨基質的變性，通過誘導調節重要途徑基因表達的級聯來延續炎癥反應，前者受到刺激時，Ⅸ型膠原蛋白在其鏈上被撕裂，軟骨釋放COMP，增加了軟骨細胞中前列腺素E2 的合成［17］，而阻斷后者產生可抵消與軟骨病理學相關的降解機制［18］。本研究發現，治療后2 組IL-1β、TNF-α 水平降低，以觀察組更明顯，提示新風膠囊改善膝骨關節炎關節疼痛及活動受限情況的機理可能與調控炎癥因子水平密切相關。

隨機行走模型使用長病程關聯，以實驗室指標縱向綜合療效評價為基礎，可客觀評價慢性疾病臨床干預的遠期效果，對獲取優質數據信息進行更深層次的規律探索有著明顯優勢［19］，其直接涵義為指標體系是否有效，對中醫臨床中能否建立廣泛認可有效的綜合指標體系具有重要意義。本研究發現，觀察組CTX-Ⅱ、COMP、IL-1β、TNF-α 水平改善程度均優于對照組，表明新風膠囊在降低關節軟骨代謝、炎癥因子水平方面有著良好效果。

綜上所述，新風膠囊能調節膝骨關節炎患者關節軟骨代謝，降低炎癥水平，具有較好的遠期療效。