不同生境來源雜色曲霉次級代謝產(chǎn)物研究進展

吳宇圳，張慧敏，安芳芳，鄭永標

福建師范大學生命科學學院，福州 350117

雜色曲霉(Aspergillusversicolor)是曲霉屬的常見菌株，廣泛分布于空氣、海洋、土壤及動植物等各種生態(tài)環(huán)境，可污染各類農(nóng)產(chǎn)品及食品，并引起動物皮膚病害等。近年來，大量研究表明雜色曲霉產(chǎn)生的次級代謝產(chǎn)物豐富，化學結構多樣，是天然的化學資源庫。經(jīng)Pubmed檢索，在2017年至2022年7月期間雜色曲霉的次級代謝產(chǎn)物及其生物活性研究都取得許多進展，本文分別對來源于海洋、高等植物、紅樹林和動物生境的雜色曲霉次級代謝產(chǎn)物研究進行綜述，為雜色曲霉化學資源的進一步開發(fā)利用提供指導。

1 海洋來源雜色曲霉次級代謝產(chǎn)物及其生物活性

海洋高壓、高鹽、低溶氧、低溫等極端環(huán)境特征不僅促成了海洋微生物的多樣性，也使得海洋真菌進化出不同于陸生真菌的生存機制和代謝機制，能夠產(chǎn)生種類豐富、結構新穎的次級代謝產(chǎn)物，具有成藥的巨大潛力[1]。本文整理了21株海洋來源雜色曲霉的次級代謝產(chǎn)物，從這些菌株中共分離出211個化合物。

1.1 環(huán)肽類化合物

環(huán)肽類化合物指通過氨基酸肽鍵形成的環(huán)狀化合物及其衍生物。2017年，Hou等[2]從A.versicolorTA01-14中分離到1種新的中心對稱環(huán)六肽aspersymmetide A(1)和已知肽asperphentate?；衔?是首個從海洋生物中分離到的中心對稱環(huán)六肽，在10 μmol/L濃度下對人肺癌細胞NCI-H292和人表皮癌細胞A431具有一定細胞毒性。2018年，Liu等[3]利用化學表觀遺傳修飾劑N′-hydroxy-N-phenyloctanediamide(SAHA)來增加A.versicolorOUCMDZ-2738產(chǎn)物多樣性，共分離到16個化合物，其中有3個新哌嗪二酮類化合物3-[6-(2-methylpropyl)-2-oxo-1H-pyrazin-3-yl] propanamide(2)、和(±)brevianamides X(3和4)；已知化合物4-methoxycarbonyldiorcinol和diorcinol對銅綠假單胞菌具有抑菌作用，MIC值分別為13.9、17.4 μmol/L，化合物diorcinol J對α-葡萄糖苷酶的抑制活性(IC50為117.3 μmol/L)優(yōu)于阿卡波糖(IC50為255.3 μmol/L)。2019年，Hu等[4]從A.versicolorMF180151中分離到10個化合物，其中有6個為新哌嗪二酮類化合物：(±)-7,8-epoxy-brevianamides Q(5和6),(±)-8-hydroxy-brevianamides R(7和8)，以及(±)-8-epihydroxy-brevianamides R(9和10)；已知化合物versicolorin B和averufin對金黃色葡萄球菌和耐甲金黃色葡萄球菌的MIC值分別為6.25、12.5 μg/mL和6.25、25 μg/mL。2021年，Ye等[5]從Aspergillussp.16-5c中也分離到與化合物5～10類似骨架的哌嗪二酮類化合物brevianamides A-E，其中brevianamides A、C、K對α-葡萄糖苷酶具有抑制活性，IC50值分別為18.2、83.9、7.6 μmol/L，據(jù)此推測來源于雜色曲霉的化合物5～10可能也具備α-葡萄糖苷酶抑制活性。Nada M Abdel-Wahab等[6]將源于海綿的雜色曲霉與枯草芽孢桿菌共培養(yǎng)，從中分離出1種新的環(huán)五肽cotteslosin C(11)。Chao等[7]從A.versicolorCHNSCLM-0063固體培養(yǎng)基中分離出4種新的環(huán)七肽asperheptatides A～D(12～15)。Hou等[8]通過分子網(wǎng)絡和1H NMR輔助技術從一株A.versicolor中發(fā)現(xiàn)了3種結構與化合物12～15高度相似的新環(huán)七肽asperversiamides A～C(16～18)，對海洋分枝桿菌具有明顯的抑制活性，MIC分別為23.4、81.2、87.5 μmol/L；構效分析表明化合物asperversiamide A中的L-Ser1替代了asperversiamide B的L-Ala2，且asperversiamide A的D-Ser2替代asperversiamide C的D-Ala2，導致化合物asperversiamide A具有較強抑菌活性。上述6株海洋來源雜色曲霉中累計分離到18個新環(huán)肽類化合物(見圖1)，其中一些化合物具有顯著的抗菌和抗腫瘤活性。

圖1 海洋來源雜色曲霉的環(huán)肽類化合物化學結構Fig.1 The structure of cyclic peptides isolated from the marine strain A.versicolor

1.2 聚酮類化合物

聚酮類化合物是雜色曲霉主要次級代謝產(chǎn)物之一，包括蒽環(huán)類、聚醚類、四環(huán)素類等(見圖2)。

圖2 海洋來源雜色曲霉的聚酮類化合物化學結構Fig.2 The structure of polyketides isolated from the marine strain A. versicolor

2017年，Huang等[9]從A.versicolorSCSIO 41502分離出3種新的蒽醌類化合物aspergilols G～I(19～21)，化合物20和21具有明顯的抗皰疹病毒(HSV-1)活性，EC50值分別為4.68、6.25 μmol/L。2018年，Wang等[10]從深海沉積物來源的A.versicolor中分離到9個蒽醌類衍生物，其中新化合物2-(dimethoxymethyl)-1-hydroxyanthracene-9,10-dione(22)對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌MRSA CGMCC 1.12409和MRSA ATCC 43300具有較強的抑制活性，MIC值分別為7.8、3.9 μg/mL。2019年，Salendra等[11]從A.versicolorSCSIO 41013中分離到6個化合物，其中1個為新聚酮化合物versispiroketal A(23)，含有罕見6/5/5/6四環(huán)的螺旋骨架，對人神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞株SF-268、人肺腺癌細胞A549、乳腺癌細胞株MCF-7和肝癌細胞HepG-2具有一定的細胞毒性，IC50值分別為0.81、0.078、2.37、3.17 μmol/L。同年，Abdel-Wahab等[6]從海綿雜色曲霉與枯草芽孢桿菌的共培養(yǎng)物中分離出2種新的蒽醌類化合物(24和25)以及30種已知化合物。2020年，Yang等[12]從深海菌株A.versicolorSH0105中分離到4種新的聚酮類化合物：isoversiol F(26)、decumbenone D(27)、palitantin B(28)和1,3-di-O-methyl-norsolorinic acid(29)以及11種已知化合物，其中已知化合物3,7-dihydroxy-1,9-dimethyldibenzofuran對金黃色葡萄球菌ATCC 27154具有明顯的抑制作用，MIC值為13.7 μmol/L；另一個聚酮化合物aspermutarubrol(violaceol I)具有顯著的DPPH自由基清除活性，IC50值為34.1 μmol/L，活性優(yōu)于抗壞血酸。Fu等[13]從A.versicolorD5中分離出3種已知蒽醌類化合物。Ni等[14]從A.versicolorNM-021中分離到2種蒽醌類化合物2-H-6-O-methylaverufin(30)和6-O-methylaverufin，新結構化合物30對人結腸癌和食管癌具有抑制活性。上述6株海洋來源的雜色曲霉中累計分離到25個聚酮類化合物，其中12個為新化合物，具有抗病毒、抗菌、抗癌和抗氧化活性，如化合物20和21具有明顯的抗HSV-1活性；3,7-dihydroxy-1,9-dimethyldibenzofuran和化合物22對金黃色葡萄球菌具有較好的抑菌活性；化合物23對A549等癌細胞具有一定細胞毒性；aspermutarubrol的DPPH自由基清除活性優(yōu)于抗壞血酸，這些化合物可作為藥物研發(fā)的潛在化學資源。

1.3 萜類化合物

萜類化合物是以異戊二烯為結構單元的烴類化合物，也是海洋來源雜色曲霉的主要次級代謝產(chǎn)物之一(見圖3)。

圖3 海洋來源雜色曲霉的萜類化合物化學結構Fig.3 The structure of terpenoids isolated from the marine strain A.versicolor

2019年，Li等[15]從A.versicolorSD-330中分離到9個化合物，其中有2個為新倍半萜衍生物：ent-aspergoterpenin C(31)和7-O-methylhydroxysydonic acid(32)，以及2個新丁內(nèi)酯型單萜：pestalotiolactones C和D(33和34)；化合物31和32對人畜共患致病菌具有較強的抗菌活性；化合物33對嗜水氣單胞菌和副溶血性弧菌具有抑菌活性，構效分析表明化合物33的2位碳為羥基和甲基取代的季碳，而化合物34及其同分異構體pestalotiolactone A的2位碳為甲基取代的叔碳，推測該取代的羥基可能為抑菌活性官能團。2020年，Wu等[16]向Czapek-Dox培養(yǎng)基中添加SAHA和DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑5-Aza以提高海洋真菌A.versicolorXS-20090066的化學多樣性，從中分離到1種新倍半萜aspergillusene E(35)和10種已知萜類衍生物。2021年，Li等[17]再次對A.versicolorSD-330進行分離并得到5個倍半萜，其中新化合物(36)對嗜水氣單胞菌、大腸桿菌、遲鈍愛德華氏菌和哈維氏弧菌具有選擇性抑制活性，其MIC值為1.0～8.0 μg/mL。Zhang等[18]從A.versicolorZZ761中分離到15個已知化合物和1個新的吲哚二萜(3R,9S,12R,13S,17S,18S)-2-carbonyl- 3-hydroxylemeniveol(37)，該化合物對白色念珠菌和大腸桿菌的MIC值分別為22.8、20.6 μmol/L。以上4株海洋來源雜色曲霉累計分離得到21個萜類化合物，包括7個新萜類化合物。

1.4 生物堿類(除肽類外)

生物堿是一類含氮的有機化合物，是天然產(chǎn)物的重要類型，也是海洋來源的雜色曲霉的次級代謝產(chǎn)物。Cheng等[19]從A.versicolorLZD-14-1中分離出6種新的多環(huán)生物堿versiquinazolines L～Q(38～43)，其中化合物42具有罕見螺旋-γ-內(nèi)酯骨架，化合物42和43對硫氧還蛋白還原酶(TrxR)具有顯著抑制作用，IC50分別為13.6、12.2 μmol/L，其活性高于陽性對照姜黃素(IC50為25 μmol/L)。Abdel-Wahab等[6]從海綿雜色曲霉與枯草芽孢桿菌的共培養(yǎng)物中分離到1種新的喹諾酮類生物堿22-epi-aflaquinolone B(44)。Fu等[13]從A.versicolorD5中分離到9個已知生物堿類化合物，其中化合物3,6-O-dimethylviridicatin對野油菜黃單胞菌和青枯雷爾氏菌具有顯著抗菌活性，MIC分別為100、50 μg/mL。Wu等[16]從添加SAHA和DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(5-Aza)的A.versicolorXS-20090066培養(yǎng)物中獲得了2種新的核苷衍生物kipukasins K和L(45和46)以及已知核苷類化合物kipukasins D和E、kipukasins H和I；化合物45與kipukasins D、I相比，其C-5′處由3,4-二羥基苯甲酸取代和C-4″處由羥基取代后，對表皮葡萄球菌和金黃色葡萄球菌抗菌活性顯著提高。綜上，從4株海洋來源雜色曲霉中共得到22種生物堿，其中9個為新化合物(見圖4)。

圖4 海洋來源雜色曲霉的生物堿類化合物化學結構Fig.4 The structure of alkaloids isolated from the marine strain A.versicolor

1.5 其它化合物

海洋來源的雜色曲霉還可產(chǎn)生酚類、呋喃二酮衍生物等化合物。Huang等[9]從A.versicolorSCSIO 41502中分離出1種新二苯醚4-carbglyceryl-3,3′-dihydroxy-5,5′-dimethyldiphenyl ether(47)、1種新苯甲醛衍生物2,4-dihydroxy-6-(4-methoxy-2-oxopentyl)-3- methylbenzaldehyde(48)以及23種已知酚類化合物，這些酚類化合物具有抗氧化活性。Ding等[20]從海洋A.versicolor的固體培養(yǎng)物中分離出2個新的呋喃二酮衍生物asperfurandiones A和B(49和50)，這兩個化合物對新型隱球菌、禾頂囊殼菌和白色念珠菌均表現(xiàn)出抗真菌活性，MIC值為64 μg/mL。2019年，Zhu等[21]通過添加SAHA培養(yǎng)A.versicolorMCCC 3A000080以增強其次級代謝產(chǎn)物的多樣性，從中分離出2個已知化合物2,4-dimethoxyphenol和diorcinol，以及1種新的聯(lián)苯衍生物versiperol A(51)，化合物51對金黃色葡萄球菌具有抑制作用，MIC值為8 μg/mL。Han等[22]應用分子網(wǎng)絡方法從海綿雜色曲霉中定向分離3個新的雜色曲霉素衍生物sterigmatocystins A～C(52～54)均具有抑制HSV-2病毒活性，其中化合物52具有罕見的6/6/6/6/5多環(huán)系統(tǒng)，在1.25 μmol/L濃度下具有促進轉(zhuǎn)基因熒光斑馬魚血管生成活性。Song等[23]從A.versicolorMF160003中分離到的6個二苯并-γ-吡喃酮衍生物，其中有1個新化合物3-hydroxy pinselin(55)。2021年，Chao等[7]從A.versicolorCHNSCLM-0063中分離到3個已知的類似物asperversiamides A～C。上述研究表明來源于海洋生境的雜色曲霉次級代謝產(chǎn)物的化學結構類型多樣(見圖5)。

圖5 海洋來源雜色曲霉的其他化合物化學結構Fig.5 The structure of other compounds isolated from the marine strain A.versicolor

綜上所述，近年從21株海洋來源雜色曲霉中共分離到211個化合物，其中55個為新化合物，占比為26.44%，包括18個環(huán)肽、12個聚酮、9個生物堿、7個萜類化合物等。這些新化合物具有抗病毒、抗菌、抗癌和抗氧化等不同的活性，是藥用天然產(chǎn)物的重要資源。

2 作為高等植物內(nèi)生菌的雜色曲霉次級代謝產(chǎn)物及其生物活性

高等植物的內(nèi)生真菌是天然產(chǎn)物研究的重要微生物資源，植物內(nèi)的特定生境會影響內(nèi)生真菌的代謝途徑，可產(chǎn)生多樣性的次級代謝產(chǎn)物，其中一些已作為藥用先導化合物。近年從山楂、甘草、金線蘭、滇重樓、欖李、大戟和菊科等植物中分離到一些植物內(nèi)生的雜色曲霉菌株，從中也發(fā)現(xiàn)了許多萜類、內(nèi)酯類、香豆素等結構類型的新天然產(chǎn)物(見圖6)。

圖6 植物內(nèi)生菌來源雜色曲霉的萜類、內(nèi)酯類、香豆素類化合物化學結構Fig.6 The structure of terpenoids,lactones,coumarins isolated from the plant endophytes strain A.versicolor

2.1 萜類化合物

2018年，Guo等[24]從健康山楂葉片的內(nèi)生真菌A.versicolor(No.65)分離到4種新的倍半萜衍生物aspergoterpenins A～D(56～59)和8個已知的化合物，這些化合物對胡蘿卜軟腐歐文氏菌具有抗菌活性，MIC值為15.2～85.2 μg/mL。2020年，Li等[25]從甘草球莖的內(nèi)生真菌A.versicolorF210中分離到5個新的倍半萜proversilins A～E(60～64)，化合物61～64為首次在天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)具有N-乙?；?β-苯丙氨酸結構的化合物，化合物62和64能抑制人原髓細胞白血病細胞HL-60的生長，IC50值分別為7.3、9.9 μmol/L。以上研究從2株植物雜色曲霉中分離到9種新倍半萜。

2.2 內(nèi)酯類化合物

2017年，Ibrahim等[26]從定殖于菊科植物Pulicariacrispa根部的一株雜色曲霉中分離出2個新的內(nèi)酯aspernolides L和M(65和66)和2個已知內(nèi)酯化合物：butyrolactones I、VI。2020年，Deng等[27]從金線蘭(Anoectochilusroxburghii)的一株內(nèi)生真菌雜色曲霉中分離到4個新內(nèi)酯化合物：versicoisochromanes A和B(67和68)、versicobenzos A和B(69和70)。同年，Yan等[28]從黑色附球菌EpicoccumnigrumSCNU-F0002中分離到化合物epicoccones C和D(即為化合物69和70)，活性測試表明epicoccone C(69)有較強的α-葡萄糖苷酶抑制活性(IC50為43.2 μmol/L)，而epicoccone D(70)有較強的抗氧化活性(IC50為20.1 μmol/L)。

2.3 香豆素類化合物

Zhou等[29]從滇重樓根莖的雜色曲霉發(fā)酵產(chǎn)物中分離出2種罕見的異戊二烯異香豆素衍生物versicolols A和B(71和72)和5種已知的異香豆素，化合物71對人肺泡腺癌基底上皮細胞A549和人乳腺癌細胞MCF7有一定的細胞毒性，IC50值分別為9.4、8.8 μmol/L?；衔?2對人神經(jīng)母細胞瘤細胞SH-SY5Y和人乳腺癌細胞MCF7也有一定的細胞毒性，IC50值分別為8.2、6.8 μmol/L。

2.4 其它化合物

高等植物內(nèi)生雜色曲霉次級代謝產(chǎn)物除上述化合物外，還包括喹啉酮生物堿、呋喃衍生物、類固醇化合物等(見圖7)。

圖7 植物內(nèi)生菌來源雜色曲霉其它化合物化學結構Fig.7 The structure of other compounds isolated from the plant endophytes strain A.versicolor

Ibrahim等[26]從菊科植物Pulicariacrispa根的雜色曲霉中分離到2個已知化合物1-O-acetylglycerol和(+)alantrypinone。Luo等[30]從欖李新鮮葉片的A.versicolorMA-229中分離到9個生物堿類化合物，其中唯一的新化合物22-epi-aflaquinolone B(73)具有抑制鹵蟲生長的活性，LD50值為1.73 μmol/L，且該化合物對小麥全蝕病菌也有較顯著的抑制作用，MIC值為32 μg/mL。2020年，Deng等[27]從金線蘭雜色曲霉中分離到1種新的呋喃羧酸衍生物asperfuran A(74)、1種新的麥角甾醇型類固醇asperergoster A(75)以及5種已知的類固醇化合物，其中化合物75在脂多糖LPS刺激的巨噬細胞RAW 264.7中對IL-1β、TNF-α和NO表現(xiàn)出明顯的抑制活性，IC50值分別為35.5、31.3、33.9 μmol/L。2022年，Ye等[31]從藥用植物大戟(Euphorbiaroyleana)的內(nèi)生真菌A.versicolor中分離到2種新的苯甲酸衍生物：methyl (S)-3-hydroxy-4- (2-hydroxy-6-methylheptan-2-yl)benzoate(76)和2-hydroxy-3- (6-hydroxy-6-methylhept -1-en-2-yl) benzoic acid(77)。

綜上所述，從7種來源于植物的雜色曲霉中共分離到54個化合物，22個為新化合物，且從不同植物分離的雜色曲霉其代謝產(chǎn)物顯著不同。這些結果表明雜色曲霉在不同植物的內(nèi)部“微生態(tài)系統(tǒng)”中其代謝作用受到明顯影響，且內(nèi)生菌與宿主植物具有協(xié)同進化機制，這些相互作用會調(diào)控其次級代謝產(chǎn)物基因簇表達，進而產(chǎn)生不同的次級代謝產(chǎn)物，使它們成為結構新穎或活性良好化合物的重要來源。

3 紅樹林來源雜色曲霉次級代謝產(chǎn)物

不同于高壓、低溫的海洋生境和干燥的陸地生境，紅樹林生態(tài)具有高溫、強風、高鹽、強紫外輻射特點，在此生境的生物具有特殊的生存適應機制，來源于紅樹林的雜色曲霉其次級代謝產(chǎn)物也具有多樣化的化學結構類型。

2017年，Li等[32]從A.versicolorHDN11-84中分離到9種聚酮類化合物，其中versicones E～H(78～81)和arugosin K(82)為新化合物，化合物80和82對宮頸癌細胞Hela、HL-60和急性早幼粒細胞白血病細胞NB4的毒性較好，IC50值為9.2～21.7 μmol/L。2018年，Yu等[33]從A.versicolorHDN10099中分離到3種新二苯并-γ-吡喃酮二聚體類化合物5-epi-asperdichrome(83)、versixanthones N和O(84和85)，其中化合物85對枯草芽孢桿菌、溶血弧菌、分枝桿菌和銅綠假單胞菌具有抗菌活性，MIC值為100～200 μmol/L；化合物83和84對5種癌細胞系(HL-60、K562、H1975、HGC803和HO-8910)具有顯著的細胞毒性，IC50值為1.7～16.1 μmol/L。Cui等[34]從A.versicolorSYSU-SKS025分離到兩對對映異構體：(±)asperglactams A(86和87)、(±)1-hydroxyboivinianic acids(88和89)以及7種已知化合物，上述兩對對映體對α-葡萄糖苷酶均有抑制活性，IC50為50～190 μmol/L。2021年，Li等[35]從A.versicolorHDN11-84中發(fā)現(xiàn)了4種新生物堿pyrasplorines A～C(90～92)和deg-pyrasplorine B(93)，化合物93具有抗甲型H1N1流感病毒活性，IC50為50 μmol/L。2022年，Elsbaey等[36]從一株源自紅樹林的雜色曲霉中分離到1種新的α-吡喃酮衍生物allantopyrone E(94)對HeLa細胞具有一定細胞毒性，IC50為50.97 μmol/L。Elsbaey等[37]從耐鹽的紅樹植物白骨壤(Avicenniamarina)內(nèi)生雜色曲霉中分離到1種新的環(huán)氧麥角甾醇versisterol(95)，能夠抑制3CL蛋白酶活性，IC50值為2.17 μmol/L。以上從6株紅樹林來源的雜色曲霉中分離出30個化合物，其中18個為新化合物(見圖8)，包括5個聚酮、6個生物堿和7個其他類化合物，部分化合物具良好的抗腫瘤和抗病毒活性。

圖8 紅樹林來源雜色曲霉化合物化學結構Fig.8 The structure of compounds isolated from the mangrove strain A.versicolor

4 節(jié)肢動物共附生雜色曲霉的次級代謝產(chǎn)物

近年從附生在螃蟹、黃角椿象和紅螯螳臂蟹等節(jié)肢動物的雜色曲霉中分離到不少新化合物。2017年，Pan等[38]從螃蟹附生真菌A.versicolorXZ-4中分離到8個新化合物：versicomides A～D(96～99)、7-methoxycyclopeptin(100)、7-methoxydehydrocyclopeptin(101)、7-methoxycyclopenin(102)和9-hydroxy-3-methoxyviridicatin(103)，其中化合物100、102和103對大腸桿菌具有抑制活性。2019年，Li等[39]從黃角椿象(Aspongopuschinensis)的腸道真菌雜色曲霉中分離到2個新曲酸衍生物kojicones A和B(104和105)，以及2個已知的曲酸前體，化合物104、105具有抗炎活性，對小鼠單核巨噬細胞白血病細胞RAW 264.7的NO生成具有抑制作用，降低4種細胞因子(IL-6、IL-1β、TNF-α和iNOS)的表達。2020年，Ding等[40]從紅螯螳臂蟹(Chiromanteshaematocheir)的內(nèi)生菌A.versicolorDY180635中分離到6種新哌嗪二酮類化合物aspamides A～D(106～109)、aspamides F和G(110和111)以及11種已知的化合物，通過對SARS-CoV-2病毒的3-胰凝乳蛋白酶樣蛋白酶的虛擬篩選，發(fā)現(xiàn)化合物106、107、110、111具有較好的抗病毒活性。經(jīng)檢索，Kong等[41]從一株A.versicolorCXCTD-06-6a中也分離到6個哌嗪二酮類化合物brevianamides W、V、Q、R、K和E，與上述的化合物3～10及106～109有著共同骨架。化合物brevianamides K、W、Q、R和E具有自由基清除活性，清除率分別為61.4%、55.0%、53.7%、46.2%和19.3%，其中brevianamide E清除率較低，構效分析表明brevianamides K、W、Q、R與brevianamide E相比，8、9位碳為不飽和雙鍵，推測不飽和鍵是抗氧化活性增強的主要官能團。上述從來源于節(jié)肢動物的雜色曲霉中共分離到16個新化合物(見圖9)。

圖9 來源于節(jié)肢動物雜色曲霉化合物化學結構Fig.9 The structure of compounds isolated from the Arthropod′s epiphytes strain A.versicolor

5 總結與展望

本文總結了近年來來源于海洋、高等植物、紅樹林和節(jié)肢動物等不同生境的雜色曲霉次級代謝產(chǎn)物(見圖10)，共從37株菌中分離到325個化合物，其中111個為新天然產(chǎn)物(見圖11)，分別為環(huán)肽、生物堿、萜類、聚酮等結構類型，具有抗菌、抗氧化、抗腫瘤、抗病毒等活性。這些研究表明不同生境來源的雜色曲霉其次級代謝產(chǎn)物顯著不同。不同生境來源的雜色曲霉由于所處的生存環(huán)境差異會激活不同的生物合成途徑，使其代謝機理和通路發(fā)生改變，從而產(chǎn)生更具生境特異性、結構多樣化的次級代謝產(chǎn)物。微生物次級代謝產(chǎn)物是抗生素、酶抑制劑、抗腫瘤、抗病毒等新藥發(fā)現(xiàn)的重要資源。但由于自然界的微生物人工培養(yǎng)較困難，有90%以上的微生物尚未被分離，利用微生物來開發(fā)新型微生物天然活性物質(zhì)的難度越來越大。本文的總結表明同種菌株如果來源于不同生境也會產(chǎn)生多樣性的次級代謝產(chǎn)物，對微生物天然產(chǎn)物的研究具有較大參考價值。此外，分子生物學的研究表明，微生物中許多次級代謝基因簇沉默不表達，如何激活這些沉默基因簇以充分利用有限的微生物資源亦是重要的科學問題，不同生境來源的雜色曲霉次級代謝產(chǎn)物多樣性給我們提供很好的研究材料，今后我們應進一步研究雜色曲霉的生長環(huán)境影響產(chǎn)物多樣性的分子機制，為其他微生物天然產(chǎn)物研發(fā)提供指導。

圖10 2017—2022年間雜色曲霉生境來源Fig.10 Habitat sources of A.versicolor in 2017-2022

圖11 2017—2022年間不同生境來源雜色曲霉中新發(fā)現(xiàn)的天然產(chǎn)物類型與數(shù)量Fig.11 Type and quantity of new natural products found in A.versicolor from different habitats in 2017-2022