芪蛭消栓湯聯(lián)合靜脈溶栓治療急性腦梗死的療效及對血清VILIP-1、PTX3和Cav-1水平的影響

陸柯茹，張 斌

上海市奉賢區(qū)中心醫(yī)院：1.藥劑科；2.神經(jīng)內(nèi)科，上海 201400

急性腦梗死具有較高的病死率和致殘率，是常見的缺血性腦血管病變，如果沒有得到有效治療，會導(dǎo)致患者神經(jīng)功能損傷，嚴重影響患者的日常生活能力。目前，急性腦梗死的發(fā)病機制仍不清楚，多認為與血管閉塞、血流緩慢和神經(jīng)損傷有關(guān)[1]。視錐蛋白樣蛋白-1(VILIP-1)是反映神經(jīng)退行性病變和腦部神經(jīng)損傷的指標，與腦部神經(jīng)損傷程度也具有密切關(guān)系[2]。正五聚蛋白3(PTX3)是炎癥因子刺激下由血管內(nèi)皮細胞、單核-巨噬細胞分泌的急性時相反應(yīng)蛋白，是反映炎癥反應(yīng)嚴重程度的指標[3]。陷窩蛋白-1(Cav-1)在機體氧化應(yīng)激和發(fā)生神經(jīng)炎癥反應(yīng)時產(chǎn)生，與神經(jīng)損傷嚴重程度有關(guān)。急性腦梗死在治療方面主要采用溶栓和抗凝等治療，該治療方法可改善局部組織的血氧供應(yīng)和大腦局部缺氧[4]，但長期服用抗凝藥物會導(dǎo)致腦出血、溶栓后再閉塞等并發(fā)癥發(fā)生，而中藥治療能夠顯著減少這些并發(fā)癥。中醫(yī)將急性腦梗死歸為中風(fēng)范疇，風(fēng)痰瘀阻證是中風(fēng)常見的分型，而芪蛭消栓湯具有消栓通絡(luò)、扶正祛風(fēng)等功效[5]。本研究探討了芪蛭消栓湯聯(lián)合溶栓治療對急性腦梗死患者血清VILIP-1、PTX3和Cav-1水平的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2020年1月至2022年12月本院診治的急性腦梗死患者112例為研究對象，根據(jù)隨機數(shù)字表法將患者分為觀察組和對照組，每組各56例。觀察組男34例，女22例；年齡45～79歲，平均(62.82±5.28)歲；發(fā)病時間1～6 h，平均(3.75±0.85)h；梗死部位：腦葉24例，基底節(jié)32例；合并疾病：高脂血癥8例，冠心病12例，糖尿病8例，高血壓5例。對照組男33例，女23例；年齡45～79歲，平均(62.21±7.84)歲；發(fā)病時間1～6 h，平均(3.63±0.81)h；梗死部位：腦葉25例，基底節(jié)31例；合并疾病：高脂血癥9例，冠心病13例，糖尿病6例，高血壓6例。納入標準：發(fā)病時間在6 h及以內(nèi)；臨床癥狀、體征、CT和MRI等檢查結(jié)果符合急性腦梗死的診斷標準；符合中風(fēng)風(fēng)痰瘀阻證的中醫(yī)診斷標準。排除標準：大面積腦梗死(大腦中動脈供血區(qū)2/3的面積梗死，伴或不伴大腦前動脈或后動脈供血區(qū)梗死)；合并腦出血性疾病或其他部位血栓；有溶栓禁忌證；合并腦腫瘤；有腦外傷史；既往有腦梗死病史；近期服用過抗凝藥物；心、肝、腎等重要臟器功能不全；智力障礙或合并精神疾病。兩組年齡、性別、發(fā)病時間、梗死部位和合并疾病情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。納入研究的所有患者均簽署知情同意書，本研究經(jīng)本院倫理委員會審核通過。

1.2方法

1.2.1診斷標準 急性腦梗死的診斷符合《各類腦血管疾病診斷要點(1995)》[6]的相關(guān)標準。中風(fēng)風(fēng)痰瘀阻證符合《中國腦梗死中西醫(yī)結(jié)合診治指南(2017)》[7]的相關(guān)標準，主證：偏身感覺減退、半身不遂、言語不利或失語，可伴有口舌歪斜，神昏；次證：痰多而黏、目眩頭暈、飲水嗆咳、共濟失調(diào)、脈弦滑和苔白膩。有2個或2個以上主證，或1個主證和2個以上次證，結(jié)合發(fā)病前有誘因、先兆癥狀和患者年齡即可確診。中醫(yī)癥候積分根據(jù)主證和次證進行評價，次證根據(jù)無、輕、中和重分別賦予0、1、2、3分；主證根據(jù)無、輕、中和重分別賦予0、2、4、6分。

1.2.2治療方法 對照組予以常規(guī)靜脈溶栓及對癥支持治療，觀察組在對照組的基礎(chǔ)上予以芪蛭消栓湯治療。兩組所有患者入院后進行生命體征監(jiān)測，予以阿替普酶靜脈溶栓，總劑量為0.9 mg/kg(最大劑量不超過90 mg)，將藥物總劑量的10%稀釋后在1 min內(nèi)靜脈推注，剩余藥物采用靜脈泵于1 h內(nèi)靜脈泵入。同時根據(jù)患者的情況予以對癥支持治療，包括脫水、降低顱內(nèi)壓、營養(yǎng)腦細胞、抑制血小板聚集、保護腦細胞和清除自由基等；根據(jù)患者是否有糖尿病、高血壓和冠心病等予以降糖、降壓和保護心臟等治療。芪蛭消栓湯的組方：黃芪45 g，生姜、防己、桂枝、水蛭、赤芍、防風(fēng)、甘草和黃芩各12 g，川芎和麻黃各9 g，附子6 g。每帖藥煎成2包，每包各100 mL，通過口服或者鼻飼，每次100 mL，每天早晚各1次。兩組均治療4 周后進行療效評價。

1.2.3療效評價 根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)進行療效評價，NIHSS評分較治療前降低>90%～100%為基本痊愈；NIHSS評分較治療前降低>45%～90%為顯效；NIHSS評分較治療前降低18%～45%為有效；NIHSS評分較治療前降低<18%為無效。總有效率=(基本痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.2.4認知功能及日常生活能力評估 在治療前后采用簡易智力狀態(tài)檢查量表(MMSE)和Barthel指數(shù)(BI)評定量表進行評估。MMSE：評估項目包括定向力、記憶力、注意力、計算力、回憶能力、命名能力、復(fù)述能力、三步命令、閱讀能力、書寫能力和結(jié)構(gòu)能力，總分0～30分，分數(shù)越高表明認知功能越好。BI評定量表：評價指標包括進食、洗澡、修飾、穿衣、床椅轉(zhuǎn)移、控制大便、控制小便、上廁所、平地行走和上下樓梯，滿分100分，分數(shù)越高表明日常生活能力越好。

1.2.5腦動脈血流測定 在治療前后采用頭顱超聲診斷儀測定腦動脈血流指標，主要包括舒張末期血流速度(EDV)、平均血流速度(Vm)和收縮期峰值流速(PSV)。

1.2.6血清學(xué)指標檢測 在治療前后抽取空腹肘靜脈血標本5 mL，放置在抗凝管中，采用3 000 r/min的速度進行離心，時間為10 min，將上清液放置在-70 ℃冰箱中保存待檢。采用血小板分析儀檢測血小板聚集率，采用全自動血液流變儀檢測血漿黏度、全血高切黏度和全血低切黏度。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清VILIP-1、PTX3和Cav-1水平，試劑盒購自上海聯(lián)邁生物工程有限公司。

1.3觀察指標 比較兩組療效；比較兩組治療前后中醫(yī)癥候積分、MMSE評分、BI評定量表評分、Vm、EDV、PSV、血小板聚集率、血漿黏度、全血高切黏度、全血低切黏度及血清VILIP-1、PTX3和Cav-1水平。

2 結(jié) 果

2.1兩組療效比較 觀察組的總有效率為92.86%，對照組為76.79%，觀察組的總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.438，P<0.05)。見表1。

表1 兩組療效比較

2.2兩組治療前后中醫(yī)癥候積分、MMSE評分和BI評定量表評分比較 兩組治療前中醫(yī)癥候積分、MMSE評分和BI評定量表評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組中醫(yī)癥候積分均較治療前明顯降低，且觀察組明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療后兩組MMSE評分和BI評定量表評分較治療前明顯升高，且觀察組均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后中醫(yī)癥候積分、MMSE評分和BI評定量表評分比較分)

2.3兩組治療前后Vm、EDV和PSV水平比較 兩組治療前Vm、EDV和PSV水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療后兩組上述指標水平均較治療前明顯升高，且觀察組均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后Vm、EDV和PSV水平比較

2.4兩組治療前后血小板聚集率、血漿黏度、全血高切黏度和全血低切黏度水平比較 兩組治療前血小板聚集率、血漿黏度、全血高切黏度和全血低切黏度水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組上述指標水平均較治療前明顯降低，且觀察組均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后血小板聚集率、血漿黏度、全血高切黏度和全血低切黏度水平比較

2.5兩組治療前后血清VILIP-1、PTX3和Cav-1水平比較 兩組治療前血清VILIP-1、PTX3和Cav-1水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組上述指標水平均較治療前明顯降低，且觀察組均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 兩組治療前后血清VILIP-1、PTX3和Cav-1水平比較

3 討 論

急性腦梗死治療主要以使腦血管的血液再通，恢復(fù)缺血區(qū)域血液供應(yīng)，改善患者的預(yù)后為目標。目前，臨床上治療急性腦梗死的首選方法是靜脈溶栓，靜脈溶栓治療可恢復(fù)缺血區(qū)域的血液供應(yīng)，同時使受損的腦神經(jīng)功能恢復(fù)。阿替普酶用于急性腦梗死靜脈溶栓治療具有安全可靠、療效好等特點。中醫(yī)認為中風(fēng)與機體的陰陽失調(diào)、氣血兩虧有關(guān)，當(dāng)外邪入侵時，導(dǎo)致氣血不暢、瘀血阻痹經(jīng)脈，治療主要以行氣化瘀和活血通絡(luò)為主[8]。本研究顯示，觀察組的療效明顯優(yōu)于對照組，并且在中醫(yī)證候積分、MMSE評分和BI評定量表評分方面，觀察組的改善情況也明顯優(yōu)于對照組，說明在靜脈溶栓治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合芪蛭消栓湯治療能夠明顯改善急性腦梗死患者的癥狀，提高患者的認知功能及日常生活能力，與文獻報道的結(jié)果一致[9]。急性腦梗死的形成與機體腦部的血液供應(yīng)具有明顯關(guān)系，患者腦部的血流表現(xiàn)為血流速度減慢、血流阻力增加，而改善患者腦部血流狀態(tài)能夠促進神經(jīng)功能恢復(fù)。本研究顯示，兩組治療后血流狀態(tài)均較治療前明顯改善，且觀察組治療后Vm、EDV和PSV水平高于對照組，說明在靜脈溶栓治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合芪蛭消栓湯治療能夠改善急性腦梗死患者腦部的血液供應(yīng)，促進腦神經(jīng)功能恢復(fù)。本研究顯示，治療后兩組血小板聚集率、血漿黏度、全血高切黏度和全血低切黏度水平均較治療前明顯改善，并且觀察組與對照組比較改善程度更為明顯，說明在溶栓治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合芪蛭消栓湯治療還能改善患者的血液流變學(xué)。

芪蛭消栓湯在急性腦梗死患者中發(fā)揮治療效果的機制可能如下[9-12]：組方中黃芪具有補氣升陽和止汗固表的功效，其化學(xué)成分主要為多糖類和黃酮類，具有對血壓雙向調(diào)節(jié)、保護心血管、促進血管形成和保護神經(jīng)系統(tǒng)的作用；生姜主要含有姜精油和樹脂，具有抗血栓、抑制血小板聚集、抗凝和預(yù)防動脈粥樣硬化的功效；防己主要含有黃酮和蒽醌類成分，具有解熱鎮(zhèn)痛、消腫和抑菌消炎等作用；桂枝主要含有揮發(fā)油、桂皮酸等成分，具有鎮(zhèn)靜、調(diào)節(jié)體溫、抑菌、抗氧化、抗病毒和擴張血管的功能；水蛭具有抗凝、抗血栓、保護腦細胞、抗纖維化和抗炎等作用；赤芍主要含有單萜類和鞣質(zhì)類化合物，具有抗炎、抗氧化、抑菌、免疫調(diào)節(jié)和抗抑郁的作用；防風(fēng)化學(xué)成分主要為色原酮和香豆素類，具有解熱鎮(zhèn)痛、抗凝、抗血小板聚集、免疫調(diào)節(jié)和抗氧化活性等作用；甘草具有清熱解毒、補脾益氣、祛痰止咳和調(diào)和諸藥之功效，其化學(xué)成分為三萜皂苷和黃酮化合物，還具有抑菌、保護神經(jīng)、調(diào)節(jié)血糖和抗抑郁的作用；黃芩具有瀉火解毒和清熱燥濕等功效，其化學(xué)成分主要為黃酮類和甾類，主要有抗炎和抗氧化等作用；川芎主要有行氣活血和止痛祛風(fēng)等功效，其化學(xué)成分主要為揮發(fā)油和生物堿等，主要具有抗血栓、抗炎鎮(zhèn)痛和促進血管擴張等作用；麻黃具有發(fā)散風(fēng)寒和消腫利水等功效，其有效成分為生物堿和黃酮等，主要有抗氧化、抗病毒和利尿等作用；附子主要含有烏頭類生物堿，有解熱鎮(zhèn)痛和保護心血管的作用。綜合本方，其功效為補氣升陽、止汗固表、補脾益氣等，具有抗血栓、抗炎鎮(zhèn)痛、抗氧化、抗病毒、鎮(zhèn)靜、促進血管形成、保護神經(jīng)功能的作用。

本研究顯示，觀察組治療后血清VILIP-1、PTX3和Cav-1水平明顯低于對照組。現(xiàn)已知VILIP-1是一種胞質(zhì)蛋白，主要表達在腦部神經(jīng)元，為神經(jīng)元鈣傳感蛋白，對神經(jīng)元鈣依賴性信號傳導(dǎo)具有重要作用，在腦組織損傷和神經(jīng)功能退行性改變中也發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，血清VILIP-1水平升高能夠造成神經(jīng)功能損傷[13]。PTX3主要由血管內(nèi)皮細胞、血管平滑肌細胞和單核巨噬細胞產(chǎn)生，參與動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展過程。在白細胞介素-1和腫瘤壞死因子-α等因子刺激下，血管內(nèi)皮細胞、血管平滑肌細胞、單核巨噬細胞大量分泌PTX3，同時PTX3反過來增強和刺激這些細胞的功能，增加血管血栓形成和斑塊不穩(wěn)定的發(fā)生風(fēng)險[14]。有研究顯示，血清PTX3在急性腦梗死患者中的水平明顯高于健康對照者，其水平與急性腦梗死嚴重程度顯著相關(guān)，可作為急性腦梗死嚴重程度的評估指標[15]。Cav-1是由內(nèi)皮細胞、血管平滑肌細胞和脂肪細胞分泌的蛋白，具有調(diào)節(jié)神經(jīng)氧化應(yīng)激和血腦屏障滲出的重要作用，參與髓鞘和神經(jīng)元突觸再生[16]。有研究顯示，在急性腦梗死患者中Cav-1能夠促進腦梗死水腫帶的擴大，其水平與急性腦梗死嚴重程度密切相關(guān)[17]。結(jié)合本研究結(jié)果，說明芪蛭消栓湯能夠提高對急性腦梗死患者的療效，這可能與其能降低血清VILIP-1、PTX3和Cav-1水平有關(guān)。

綜上所述，芪蛭消栓湯聯(lián)合靜脈溶栓治療急性腦梗死的療效顯著，能夠改善患者認知功能和生活質(zhì)量，改善腦血管的血液供應(yīng)，其機制可能與芪蛭消栓湯能降低血清VILIP-1、PTX3和Cav-1水平有關(guān)。