NLR、MPV和甘膽酸在妊娠期肝內膽汁淤積癥患者中的水平變化及對不良妊娠結局的預測價值

湯秀琦,周亮燕

復旦大學附屬婦產科醫院產科，上海 200090

妊娠期肝內膽汁淤積癥(ICP)是妊娠期常見并發癥之一，臨床上主要表現為血清膽汁酸水平升高、皮膚黃染和瘙癢等，可伴有轉氨酶水平的升高。一般情況下ICP患者產后相關癥狀和體征會完全恢復正常，但ICP會影響患者妊娠結局，導致胎兒宮內窘迫、早產和新生兒死亡的風險升高[1]。因此，如何早期診斷并采取相應的治療措施，降低ICP患者不良妊娠結局的發生率，對孕婦和胎兒均具有重要意義[2]。ICP的具體發病機制仍不清楚，考慮可能與內分泌和免疫功能失調等有關。甘膽酸在健康人體內水平較低，但當膽汁淤積和肝細胞損傷時，血清甘膽酸水平出現明顯升高，同時有研究發現其與ICP患者不良妊娠結局有一定的聯系[3]。中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)、平均血小板體積(MPV)為炎癥反應相關指標，二者在ICP患者發生不良妊娠結局中發揮一定作用[4]。本研究觀察了NLR、MPV和甘膽酸在ICP患者中的水平變化、與病情嚴重程度的關系，以及對不良妊娠結局的預測價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2020年1月至2021年12月在本院診治的ICP患者126例為ICP組，患者年齡22～36歲，平均(28.37±2.95)歲；孕前體質量指數(BMI)為(22.45±0.95)kg/m2；孕次(1.67±0.60)次；產次(1.49±0.50)次。納入標準：均符合ICP的診斷標準[5]；單胎妊娠；臨床資料齊全。排除標準：合并病毒感染；合并梗阻性黃疸；合并妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病等其他并發癥；合并血液疾病和免疫疾病；合并惡性腫瘤；合并智力低下和精神疾病。選擇同期在本院孕檢的健康孕婦45例為對照組，年齡22～33歲，平均(28.13±2.90)歲；孕前BMI為(22.49±0.73)kg/m2；孕次(1.76±0.61)次；產次(1.47±0.50)次。兩組年齡、孕前BMI、孕次和產次比較,差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。所有研究對象對本研究知情同意并均簽署知情同意書，本研究經本院醫學倫理委員會審核通過。

1.2方法

1.2.1血液標本采集和指標檢測 兩組入院時采集空腹肘靜脈血標本5 mL。其中3 mL以3 000 r/min離心10 min，靜置后將上清液放置在-70 ℃的冰箱中保存待檢。采用全自動生化分析儀檢測總膽紅素(TBIL)、總膽汁酸(TBA)、甘膽酸、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)和腺苷脫氨酶(ADA)水平。取剩余全血標本采用血細胞分析儀檢測MPV、中性粒細胞計數、淋巴細胞計數，并計算NLR。所用試劑盒均購自默克Sigma-Aldrich公司，嚴格按照試劑盒說明書操作。

1.2.2分組標準 (1)根據TBIL和TBA水平對ICP患者進行嚴重程度分組：TBIL<20 μmol/L，TBA 10～<40 μmol/L為輕度組；TBIL 20～40 μmol/L，TBA 40～80 μmol/L為中度組；TBIL>40 μmol/L，TBA>80 μmol/L為重度組[6]。(2)根據妊娠結局的評定標準：圍生期出現胎兒死亡、胎兒宮內窘迫、早產、流產、新生兒窒息和低體質量兒任何一項時為不良妊娠結局[6]，將ICP患者分為良好妊娠結局組和不良妊娠結局組。

1.3觀察指標 比較ICP組和對照組NLR、MPV和甘膽酸水平；比較不同ICP嚴重程度患者NLR、MPV和甘膽酸水平；分析ICP患者發生不良妊娠結局的影響因素；評估NLR、MPV和甘膽酸對ICP患者不良妊娠結局的預測價值。

2 結 果

2.1ICP組和對照組NLR、MPV和甘膽酸水平比較 ICP組NLR、MPV和甘膽酸水平明顯高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 ICP組和對照組NLR、MPV和甘膽酸水平比較

2.2不同ICP嚴重程度患者NLR、MPV和甘膽酸水平比較 根據TBIL和TBA水平將ICP患者分為輕度組52例、中度組45例和重度組29例。隨著ICP嚴重程度的增加，NLR、MPV和甘膽酸水平逐漸升高(P<0.05)。見表2。

表2 不同ICP嚴重程度患者NLR、MPV和甘膽酸水平比較

2.3ICP患者發生不良妊娠結局的單因素分析 根據妊娠結局不同將ICP患者分為良好妊娠結局組103例和不良妊娠結局組23例。不良妊娠結局組ALT、ADA、TBIL、TBA、NLR、MPV和甘膽酸水平明顯高于良好妊娠結局組(P<0.05)，而年齡、孕前BMI、孕次、產次和AST水平在兩組間比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 ICP患者發生不良妊娠結局的單因素分析結果

2.4ICP患者發生不良妊娠結局的多因素Logistic回歸分析 將單因素分析中差異有統計學意義的指標(ALT、ADA、TBIL、TBA、NLR、MPV和甘膽酸)納入多因素Logistic回歸分析模型，結果顯示，NLR、MPV和甘膽酸水平升高是ICP患者發生不良妊娠結局的獨立危險因素(P<0.05)。見表4。

表4 ICP患者發生不良妊娠結局的多因素Logistic回歸分析結果

2.5NLR、MPV和甘膽酸預測ICP患者發生不良妊娠結局的效能 NLR、MPV和甘膽酸單獨檢測預測ICP患者發生不良妊娠結局的曲線下面積(AUC)分別為0.851、0.826、0.786。根據是否發生不良妊娠結局進行二元Logistic回歸得方程Y=1.07XNLR+0.03XMPV+0.55X甘膽酸-14.68為聯合檢測指標，聯合檢測的靈敏度為95.7%，特異度為82.5%，AUC為0.946，其AUC明顯高于NLR(Z=2.541，P=0.011)、MPV(Z=2.798，P=0.005)和甘膽酸(Z=3.309，P=0.003)單獨檢測。見表5、圖1。

表5 NLR、MPV和甘膽酸預測ICP患者發生不良妊娠結局的效能

圖1 NLR、MPV和甘膽酸預測ICP患者發生不良妊娠結局的ROC曲線

3 討 論

ICP常常會導致孕婦不良妊娠結局，并且目前尚無針對ICP的特效治療方案，臨床主要以對癥支持治療為主。因此，早期預測不良妊娠結局的發生，對ICP患者進行早期干預是改善預后的關鍵[7]。近年來研究顯示，炎癥反應參與ICP的發生、發展，膽汁淤積可以引起肝細胞信號通路激活，觸發大量的細胞因子和趨化因子釋放，加重肝臟的炎癥反應；同時長期膽汁淤積可導致腸道菌群失調，加重機體的炎癥反應，引起外周血炎癥細胞(如淋巴細胞、中性粒細胞等)數量和形態發生改變[8]。外周血中NLR和MPV是反映炎癥狀態和凝血功能的相關指標。

本研究顯示，ICP組NLR明顯高于對照組(P<0.05)，并且NLR隨著ICP嚴重程度的增加而逐漸升高(P<0.05)，說明NLR與ICP的發生、發展有關。相關文獻報道ICP患者外周血中白細胞計數和中性粒細胞計數較健康孕婦明顯升高[9]，這也進一步說明了炎癥反應參與了ICP的發生、發展過程。本研究還發現，不良妊娠結局組NLR和TBA水平明顯高于良好妊娠結局組(P<0.05)，多因素Logistic回歸分析發現，NLR升高是ICP患者發生不良妊娠結局的獨立危險因素(P<0.05)。ICP患者由于血清TBA水平升高，刺激機體發生炎癥反應，釋放大量的炎癥介質，如白細胞介素和干擾素等，誘導白細胞的激活，導致白細胞功能和數量變化，從而引起淋巴細胞和中性粒細胞比例失衡，表現為NLR升高[9-10]。本研究顯示，當NLR取截斷值為5.13時，對ICP患者發生不良妊娠結局具有較高的預測效能，其靈敏度為78.3%，特異度為77.7%，AUC為0.851。

本研究顯示，ICP組MPV水平明顯高于對照組(P<0.05)，并且MPV水平隨著ICP嚴重程度的增加逐漸升高(P<0.05)，說明MPV與ICP嚴重程度具有明顯關系，與文獻報道的結果一致[10]。ICP患者的血液流變學出現明顯變化，患者血管內皮細胞損傷，破壞了凝血和纖溶的動態平衡，引起多種產后并發癥，如血栓和彌漫性血管內凝血等，引起患者局部微循環障礙，造成胎兒宮內缺血、缺氧，上述機制是引起不良妊娠結局的重要原因，嚴重威脅孕婦和胎兒的生命安全[10-11]。本研究中，不良妊娠結局組MPV水平明顯高于良好妊娠結局組(P<0.05)，并且MPV水平升高是ICP患者發生不良妊娠結局的獨立危險因素(P<0.05)，與文獻報道的結果一致[12]。MPV不僅能夠反映巨噬細胞代謝情況，而且能反映血小板的生成情況，是血小板活化和功能的標志物，MPV水平升高與血液高凝狀態有關。本研究中，當MPV取截斷值為11.41 fL時，預測ICP患者發生不良妊娠結局的靈敏度為91.3%，特異度為62.1%，AUC為0.826，說明其對ICP患者發生不良妊娠結局具有一定的預測價值。

本研究顯示，甘膽酸水平在ICP組明顯高于對照組(P<0.05)，并且其水平隨著ICP嚴重程度的增加而升高(P<0.05)，說明甘膽酸水平與ICP嚴重程度具有一定關系，與文獻報道的結果一致[13]。本研究中，甘膽酸水平在不良妊娠結局組明顯高于良好妊娠結局組(P<0.05)，并且甘膽酸水平升高是ICP患者發生不良妊娠結局的獨立危險因素(P<0.05)。甘膽酸水平升高后可進入胎盤循環，影響胎兒的供氧，從而影響胎兒的生長發育；同時甘膽酸通過降低胎盤的血流灌注，增加血管阻力，造成血管痙攣，使絨毛間隙的血流減少，從而影響妊娠結局[14]；甘膽酸還可促進肝內膽酸鹽沉積并抑制膽紅素排出，增加膽汁酸對細胞的毒性，從而造成線粒體和細胞膜損傷，最終導致不良妊娠結局的發生[15]。本研究還發現，甘膽酸取截斷值為7.15 μg/mL時，預測ICP患者不良妊娠結局的靈敏度為73.9%，特異度為78.6%。將NLR、MPV和甘膽酸聯合用于預測ICP患者發生不良妊娠結局時具有更高的價值，其靈敏度為95.7%，特異度為82.5%，AUC為0.946，明顯高于單項指標。

綜上所述，NLR、MPV和甘膽酸水平與ICP嚴重程度有關，同時也是ICP患者發生不良妊娠結局的影響因素，3項指標聯合在預測ICP患者發生不良妊娠結局方面有重要的臨床價值。