血清25-羥維生素 D和IgG4水平與類風濕關節炎患者骨質侵蝕的關系

賀志清，來 妞，李景源

1.漢中市中醫醫院檢驗科,陜西漢中 723100；2.漢中市中心醫院檢驗科,陜西漢中 723000

類風濕關節炎(RA)是一種以多關節僵硬、疼痛、腫脹為主要癥狀的免疫系統疾病，以滑膜炎、血管翳形成、局部骨質侵蝕、全身性骨丟失等為主要病理特征，其中骨質侵蝕和骨丟失是造成RA患者殘疾和生活質量下降的重要原因[1-2]。相關調查數據顯示，全球RA患病率為0.5%～1.0%[3]，我國RA患病率約為0.42%，且女性約為男性的4倍[4]。受累關節邊緣骨質侵蝕是RA患者所具有的放射學特征之一，同時其也是導致患者勞動力喪失和殘疾的主要原因之一[5]。通常認為，RA患者一旦出現骨質侵蝕等關節、骨破壞時，意味著其病理損傷已進入不可逆階段，故做好RA骨質侵蝕早期預防成為臨床治療的重要目標。研究證實，破骨細胞異常分化、成熟是骨破壞的主要原因[6]。免疫球蛋白G4(IgG4)是血清水平最低的IgG亞型，其具有獨特的結構與功能。抗原刺激所致免疫失衡可觸發RA和系統性紅斑狼瘡等IgG4相關免疫疾病[7]。25-羥維生素D[25-(OH)D]作為維生素D的主要代謝產物，可在相應羥基化酶作用下轉化為1,25-羥維生素D[1,25-(OH)D]，刺激機體骨橋蛋白、骨鈣素形成，促進成骨細胞成熟，因此25-(OH)D水平缺乏與RA發生、發展密切相關[8-9]。雖然臨床已有研究數據證實，25-(OH)D缺乏和IgG4水平升高均與RA發生、發展密切相關[8-10]，但尚缺少關于二者與RA患者骨質侵蝕發生關系的報道。本研究分析了RA患者血清25-(OH)D和IgG4水平與骨質侵蝕發生的關系，以期為RA患者不可逆性骨破壞的預防和治療提供依據。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2018年1月至2022年1月在漢中市中醫醫院確診的203例RA患者為研究組。納入標準：(1)RA符合《2018中國類風濕關節炎診療指南》[4]中相關診斷標準；(2)近3個月內未使用過維生素D類物質或相似物質；(3)未參與過類似研究；(4)精神狀態和依從性良好；(5)臨床資料完整。排除標準：(1)合并凝血功能障礙疾病；(2)合并骨質疏松或其他可能引起骨質侵蝕的疾病；(3)局部感染或骨癌等所致膝關節疼痛；(4)不能接受陽光照射下戶外活動。研究組中男68例，女135例；年齡40～75歲，平均(54.59±7.72)歲；病程6～40個月，平均(22.67±5.84)個月；受累關節4～18個，平均(9.82±2.24)個。另從同期健康體檢者中選取60例作為對照組。對照組中男23例，女37例；年齡41～73歲，平均(52.42±7.00)歲。兩組研究對象性別、年齡比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。納入研究對象均自愿簽署知情同意書，本研究獲得醫院倫理委員會批準。

1.2方法

1.2.1血清指標檢測 留取研究對象空腹8 h以上的肘靜脈血3～5 mL，常溫靜置30 min，3 000 r/min離心10 min，留取上清液，用于血清指標檢測。采用酶聯免疫吸附試驗檢測血清 25-(OH)D、抗環瓜氨酸肽(CCP)抗體，試劑盒購自上海一研生物科技有限公司；采用雙抗體夾心法檢測血清IgG4，試劑盒購自上海信裕生物科技有限公司。上述指標檢測過程完全遵循試劑盒說明書要求。

1.2.2骨質侵蝕檢查 研究組接受X線檢查：使用X 射線掃描儀(ANATOM A200型)對患者雙手進行掃描，并依據檢查結果對骨質侵蝕情況進行分期，其中未見骨質損傷性改變或關節端骨質疏松為Ⅰ期；出現輕度軟骨損傷，有骨質疏松發生，伴或不伴軟骨下骨質輕度破壞，可伴有關節活動受限，但尚未出現關節畸形為Ⅱ期；存在骨質疏松并伴隨軟骨組織受損和明顯關節軟骨下囊樣損傷、關節脫位及間隙狹窄等為Ⅲ期；除存在Ⅱ期和Ⅲ期相關表現外，還出現纖維性或骨性強直為Ⅳ期。將Ⅰ期和Ⅱ期定義為無骨質侵蝕，Ⅲ、Ⅳ期定義為骨質侵蝕[11]。依據是否出現骨質侵蝕，將研究組患者又分為無侵蝕組和侵蝕組。

2 結 果

2.1研究組、對照組血清指標水平比較 研究組血清25-(OH)D水平低于對照組，抗CCP抗體、IgG4水平高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 研究組、對照組血清指標水平比較

2.2對照組、無侵蝕組和侵蝕組一般資料和血清指標水平比較 根據X線檢查結果，將研究組患者分為無侵蝕組81例和侵蝕組122例。對照組、無侵蝕組和侵蝕組性別比較，無侵蝕組和侵蝕組受累關節數比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；侵蝕組年齡大于無侵蝕組與對照組，病程長于無侵蝕組，血清抗CCP抗體、IgG4水平高于無侵蝕組和對照組，血清25-(OH)D水平低于無侵蝕組與對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)；無侵蝕組血清25-(OH)D水平低于對照組，血清抗CCP抗體、IgG4水平高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 對照組、無侵蝕組和侵蝕組一般資料和血清指標水平比較(n/n或

2.3血清25-(OH)D、抗CCP抗體和IgG4對RA患者骨質侵蝕的預測效能 ROC曲線分析結果顯示，血清25-(OH)D、抗CCP抗體和IgG4預測RA患者骨質侵蝕的最佳截斷值分別為23.53 ng/mL、102.84 RU/mL和207.56 mg/dL，曲線下面積(AUC)分別為0.801、0.886、0.914，見圖1和表3。

圖1 血清25-(OH)D、抗CCP抗體和IgG4預測RA患者骨質侵蝕的ROC曲線

表3 血清25-(OH)D、抗CCP抗體和IgG4對RA患者骨質侵蝕的預測效能

2.4RA患者骨質侵蝕發生的影響因素分析 以RA患者是否發生骨質侵蝕為因變量(否=0，是=1)，以結果2.2中無侵蝕組和侵蝕組比較差異有統計學意義的指標為自變量[RA患者年齡和病程以中位數為界賦值，25-(OH)D、抗CCP抗體、IgG4以最佳截斷值為界賦值；年齡<53歲=0，≥53歲=1；病程<23個月=0，≥23個月=1；25-(OH)D≥23.53 ng/mL=0，<23.53 ng/mL=1；抗CCP抗體<102.84 RU/mL=0，≥102.84 RU/mL=1；IgG4<207.56 mg/dL=0，≥207.56 mg/dL=1]，進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，RA患者病程≥23個月、抗CCP抗體≥102.84 RU/mL和IgG4≥207.56 mg/dL是RA患者發生骨質侵蝕的獨立危險因素(P<0.05)，25-(OH)D≥23.53 ng/mL是RA患者發生骨質侵蝕的獨立保護因素(P<0.05)。見表4。

表4 RA患者骨質侵蝕發生的影響因素分析

3 討 論

RA以對稱性全身多處關節炎為臨床特征[12]，骨質侵蝕既是RA骨和關節損傷的主要表現形式，也是患者發生關節功能障礙和致殘的主要原因，嚴重影響患者生存質量[13]。故早期預測RA骨質侵蝕發生風險，并在此基礎上及時給予干預，對于改善患者臨床治療效果，預防不良結局具有重要價值。

維生素D是骨鈣化所必需的物質，具有維持機體鈣-磷穩定、調節骨轉化、促進骨形成等功效，其缺乏與自身免疫系統疾病密切相關[14]。25-(OH)D是由維生素D經25-羥化酶催化合成，可用于反映機體維生素D營養狀態，其水平與機體骨吸收指標Ⅰ型膠原羧基端肽β特殊序列(β-CTX)和骨形成指標總Ⅰ型前膠原氨基端肽(tP1NP)水平呈負相關[15]。研究顯示，RA患者體內25-(OH)D水平普遍低于健康人群，且其水平與RA疾病活動度呈負相關，可作為判斷疾病活動情況的血清指標[16]。還有研究顯示，25-(OH)D的代謝產物1,25-(OH)D可通過抑制核因子-κB信號通路，加速RA大鼠軟骨細胞凋亡，恢復大鼠生理功能[17]。抗CCP抗體是RA早期診斷及預后評估的重要指標，抗CCP抗體陽性者具有較高的骨質侵蝕評分[18]。IgG4是一種較為獨特的抗體，抗原暴露所致機體免疫狀態失衡及抗體合成等均可觸發以血清IgG4水平明顯升高和病變組織中IgG4陽性漿細胞浸潤為特征的免疫系統疾病[19]。相關研究證實，血清IgG4水平升高在RA患者中十分常見，其升高可能是RA的特殊臨床表現，與疾病活動和高水平自身抗體密切相關，同時也是患者合并骨骼肌肉系統受累的危險因素[10,20]。本研究顯示，研究組血清25-(OH)D水平明顯低于對照組，抗CCP抗體和IgG4水平明顯高于對照組，與黃明德等[16]、李旭旭等[21]、王子銘等[10]的報道結果一致，提示血清25-(OH)D、抗CCP抗體和IgG4水平異常與RA發生密切相關。ROC曲線分析結果顯示，血清25-(OH)D、抗CCP抗體和IgG4對RA患者發生骨質侵蝕具有一定的預測價值，臨床可通過檢測患者血清25-(OH)D、抗CCP抗體、IgG4水平預測其骨質侵蝕發生風險，并及早給予干預，預防骨質不可逆性損傷，積極改善患者預后。多因素Logistic回歸分析結果顯示，病程≥23個月、抗CCP抗體≥102.84 RU/mL和IgG4≥207.56 mg/dL是RA患者發生骨質侵蝕的獨立危險因素(P<0.05)，而25-(OH)D≥23.53 ng/mL是RA患者發生骨質侵蝕的獨立保護因素(P<0.05)。

綜上所述，血清25-(OH)D、IgG4水平與RA患者骨質侵蝕的發生密切相關，且對RA骨質侵蝕具有潛在預測價值。