慢性肝病并發肌肉脂肪變性的研究進展

孫錦濤， 栗鳳霞

山西醫科大學第五臨床醫學院 消化內科， 太原 030012

肌肉脂肪變性，簡稱肌脂肪化，是慢性肝病常見的一種并發癥，會帶來不良臨床結局和預后。近年來隨著對肌脂肪化研究的深入，發現慢性肝病相關的肌脂肪化的發生機制是多樣的，包括高氨血癥、循環中組織蛋白酶D水平升高、胰島素抵抗、線粒體功能障礙、慢性系統性微炎癥等。同時，也發現通過適當運動、營養補充等臨床干預治療，可改善肌脂肪化以及疾病的預后。本文就慢性肝病相關性肌脂肪化診斷方法、發病機制及診療進展作一綜述。為臨床評估以及逆轉慢性肝病患者肌脂肪化提供新思路。

1 肌脂肪化概述

1.1 肌脂肪化定義 肌脂肪化是指肌肉中過量的病理性脂肪堆積，在CT上顯示為較低的平均骨骼肌密度。據估計，在肝硬化患者中，肌脂肪化的發生率在50%以上。主要表現為肌細胞內的脂肪沉積和肌筋膜內的肌纖維間的脂肪沉積[1]。但目前對慢性肝臟疾病相關的肌脂肪化的標準化定義尚未達成共識。研究[2]表明，肌脂肪化同肌肉減少癥一樣，也是肝硬化相關性營養不良的一種表現形式，可導致肝性腦病等并發癥風險和病死率增加。

1.2 肌脂肪化診斷 評估肌脂肪化的標準是肌肉活檢，但因其為一項侵入性檢查具有局限性，更多學者常用CT來測定第3腰椎橫斷面肌內脂肪組織含量(intramuscular adipose tissue content，IMAC)的標準值或骨骼肌衰減度來診斷肌脂肪化。通過L3多裂肌的CT衰減值除以皮下脂肪組織的密度值計算L3 IMAC標準化值。較高的IMAC顯示肌肉組織中脂肪浸潤量較大，肌肉質量較低。與男性相比，女性骨骼肌的脂質儲存能力更高，因此定義臨界值需考慮性別差異。肝硬化患者中，男性L3-IMAC標準化值>-0.44，女性L3-IMAC標準化值>-0.37可診斷為肌脂肪化[3]。此外，還有部分研究使用骨骼肌衰減測量值來判定肌脂肪化，骨骼肌衰減度通常是CT圖像中L3橫截面積內所有骨骼肌的平均放射密度，診斷標準從之前與死亡率相關的肌脂肪變性的臨界值推斷而來，患者BMI<25 kg/m2時，骨骼肌的平均放射密度<41 HU；BMI≥25 kg/m2時 ，骨骼肌的平均放射密度<33 HU[4]。

2 慢性肝病相關肌脂肪化機制

慢性肝病相關肌脂肪化發生機制主要從以下幾方面進行闡述，具體過程見圖1。

注：CTSD，組織蛋白酶D；FFA，游離脂肪酸。

2.1 高氨血癥 高氨血癥在肝硬化相關肌脂肪化的病理生理學中起重要作用。機體通過氨基酸脫氨基、腸道吸收外源氨等途徑產生氨，正常情況下氨會在肝臟中代謝生成尿素。而肝硬化患者肝臟代謝功能減退，對氨的解毒能力下降，產生高氨血癥[5]。骨骼肌中含有谷氨酰胺合成酶，在氨代謝和清除中就起著主要代償作用。骨骼肌氨攝取增加的過程中會通過α-酮戊二酸的脫復作用導致骨骼肌線粒體功能障礙，使線粒體氧化磷酸化受損和肌肉脂質氧化減少。導致肌肉中脂質存儲增加[6]。

2.2 循環中組織蛋白酶D(cathepsin D，CTSD)水平升高 CTSD是一種溶酶體酶，在非酒精性脂肪肝病中，肝臟脂質積聚誘導CTSD的分泌，導致血漿CTSD水平升高，并與炎癥水平升高、脂質代謝紊亂和疾病嚴重程度相關[7]。血漿CTSD是誘導異位脂質積聚的介質，它可以誘導脂質積聚到肌細胞中導致肌脂肪化。與此同時，肌細胞內脂質積聚會導致細胞內Ca2+濃度升高，慢性的鈣超載有利于溶酶體和質膜之間的融合，并通過胞吐作用將CTSD釋放到循環中，使循環中的CTSD水平進一步升高[8]，這是一個惡性循環的過程。Ding等[9]對45例非酒精性脂肪肝患者進行研究，測量了血糖、血脂、肝酶及血漿CTSD水平，并評估了患者肌脂肪化的情況，發現非酒精性脂肪肝患者肝臟脂肪變性與血漿CTSD水平呈正相關；肌脂肪化程度與血漿CTSD水平呈正相關。并且，肌脂肪化還可能通過增加CTSD的分泌進一步導致全身代謝功能障礙。有研究[10]表明，抑制循環CTSD水平可以降低血漿胰島素水平并改善胰島素抵抗，這表明血漿CTSD會加重胰島素抵抗，導致進一步的肌脂肪化。但CTSD水平升高如何進一步加劇這種代謝功能障礙仍有待研究。

2.3 胰島素抵抗 胰島素抵抗是非酒精性脂肪性肝病的重要生理機制，會出現代償性的高胰島素血癥。胰島素在不同組織中發揮著不同的作用。在肝臟細胞中，胰島素會上調甾醇調節元件結合蛋白-1c，該蛋白是參與脂肪生成過程的重要環節，并抑制肝臟脂肪酸的β-氧化，此時游離脂肪酸(free fatty acids,FFA)和甘油三酯會自行積聚到肝臟中，導致肝臟脂肪變性[11]。在脂肪細胞中，胰島素會促進葡萄糖轉運蛋白-4(glucose transporter type 4,GLUT4)在質膜上的易位，增加了葡萄糖攝取并促進脂肪生成。在胰島素抵抗存在的情況下，脂肪分解不受抑制，過多的脂肪分解產物FFA釋放到血液循環中，此時肝臟和肌肉過度攝取FFA導致了進一步的肝臟脂肪變性和肌脂肪化[12]。反過來，肌肉內的脂肪沉積導致脂質中間產物，如二酰甘油、神經酰胺等的積累，具有脂毒性，損害了胰島素信號通路，加重機體的胰島素抵抗[13]。與此同時，胰島素抵抗還可導致皮下脂肪組織儲存脂質的能力降低，使脂質過多的流入肌肉。有研究[14]表明，通過過氧化物酶體增殖物激活受體γ激動劑來增強胰島素敏感性，能夠提高皮下脂肪組織的脂質儲存能力，降低循環脂質水平，從而降低脂肪毒性與脂質過多流入肌肉。但肝硬化相關的肌脂肪化是否與皮下脂肪組織中脂質儲存受損有關尚不清楚。

2.4 線粒體功能障礙 線粒體是肝臟代謝的中心，是體內活性氧產生的主要部位之一。在慢性肝病中，肝細胞壞死導致線粒體細胞腫脹，膜電位紊亂，細胞內ATP合成受損以及氧化磷酸化水平降低[15]。從而抑制脂肪酸氧化分解，導致三酰甘油和脂質代謝中間產物，如二酰甘油和神經酰胺的積累會影響GLUT-4易位并造成胰島素抵抗，導致肌脂肪化。在對衰老引起的肌脂肪化的研究中發現，脂質氧化誘導的活性氧生成和局部炎癥導致c-Jun N-末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)、IκB激酶(IκB kinase，IKK)、蛋白激酶c(protein kinase C，PKC)和p38絲裂原活化蛋白激酶(p38-mitogen-activated protein kinase，p38 MAPK)等應激通路的激活，并抑制了胰島素PI3K mTOR信號。受損的胰島素PI3K mTOR信號又會抑制肌肉線粒體功能，導致進一步的脂質積聚和脂質氧化誘導的活性氧產生，從而造成肌肉脂肪變性、脂肪毒性和肌肉胰島素抵抗的惡性循環[16]。

2.5 慢性系統性微炎癥 肝硬化患者血清中TNFα、IL-1、IL-6等炎癥因子會有不同程度的升高。這些促炎因子削弱了胰島素生長因子1(insulin growth factor 1，IGF-1)在肌肉組織的局部表達，導致胰島素受體底物1磷酸化及其下游級聯的mTORC1激活抵抗，導致胰島素抵抗的發生。高水平TNFα也會通過活性氧產生導致S100B的積累，S100B水平的升高會刺激NF-κB活性，從而上調YY1，抑制microRNA-133，它是一種促肌生成和抗脂肪生成的microRNA，導致成肌細胞轉化為脂肪細胞[17]。有研究[18]通過對惡病質患者的研究發現TNFα、IL-6與血清中FFA存在正相關關系，升高的FFA會沉積在肌肉中導致肌脂肪化。但目前尚未從肝硬化患者獲得相關證據。慢性系統性微炎癥對慢性肝病相關肌脂肪化的直接影響有待進一步研究。

3 對臨床結局和預后的影響

肌脂肪化會使Ⅱ型肌纖維轉化為Ⅰ型肌纖維從而破壞肌肉纖維組織排列，削弱肌肉收縮的力量和速度等其他機械作用，還會調節脂聯素的分泌，損害肌肉的營養血流，降低肌肉質量，增加跌倒和骨折的風險[19]。肌脂肪化可作為慢性肝病的一種標志提示疾病的進展。Nachit等[20]分別制備了正常肝臟、非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪肝三種小鼠模型，通過研究發現肌脂肪化程度與非酒精性脂肪肝活動評分密切相關；并說明肌脂肪化的嚴重程度反映了非酒精性脂肪性肝炎早期肝細胞損傷和炎癥反應。肌脂肪化對慢性肝病的進展和預后具有負面影響，并且在肝硬化患者中增加了并發肝性腦病、肝癌等其他并發癥的風險。Bhanji等[21]的一項研究證實了這一點，研究發現肌脂肪化與肝性腦病的高風險獨立相關(OR=2.25，P=0.003)，且與未患肌脂肪化的患者相比，肌脂肪化患者的中位生存期較低[(28±5)個月 vs (55±13)個月，P=0.003]。肌脂肪化可作為慢性肝病患者死亡率獨立的預測因子，近年來在等待肝移植患者中提出的在終末期肝病模型(model for end-stageliver disease, MELD)評分中納入肌少癥、肌脂肪化，即MELD-肌少癥-肌脂肪化-肝性腦病模型預測病死率的能力顯著增加，此模型評分提高了MELD預測3個月和6個月病死率的準確性。有研究[22]將肌脂肪變性從評分中剔除，結果顯示預測病死率的能力和準確性顯著降低，這表明肌脂肪化在預測肝移植前病死率方面的臨床重要性。

4 干預

肌脂肪化與肝硬化的不良預后相關，尚無標準治療方法。目前的干預研究主要是通過對氨降低處理、改善線粒體功能等方面改善肌肉質量。

4.1 氨降低處理 目前，大部分研究證明高氨血癥是導致肝硬化患者肌肉數量和質量下降的關鍵影響因素。使用支鏈氨基酸混合物進行長期治療性營養補充可以降低血氨水平[23]。Kumar等[24]通過對高氨血癥大鼠模型研究發現，L-鳥氨酸和L-天冬氨酸與利福昔明聯合使用，可降低高氨血癥模型血漿和肌肉中的氨水平，增加肌肉中II型纖維的大小，減少肌生長抑制素和肌肉自噬標志物的表達，顯著改善肌肉質量和數量。

4.2 改善線粒體功能 有研究表明，多不飽和脂肪酸(polyunsaturated fatty acid，PUFA)可提高骨骼肌線粒體的氧化磷酸化能力，其中包括n-3 PUFA和6-n PUFA，這兩種是人體自身無法合成的必需脂肪酸，在肌脂肪化治療中起關鍵作用[25]。Almasud等[26]對344只結腸癌小鼠臨床模型研究中發現，與普通飲食喂養小鼠相比，在化療前喂養二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸可顯著減輕骨骼肌中的脂肪含量，預防腫瘤相關性肌脂肪化。但n-3多不飽和脂肪酸在逆轉肝硬化相關性肌脂肪化中的作用仍有待研究。

4.3 其他途徑 有研究表明，適當的有氧運動和抗阻力運功可增加肌肉質量，還對防止肌肉脂肪積累也有好處。Younossi等[27]總結了對非酒精性脂肪肝患者生活方式的干預措施，發現制定適當的有氧、阻力運動可以減少肌脂肪化并改善心肺功能。在飲食上，高糖飲食會導致胰島素抵抗和線粒體功能障礙的發生，從而導致肝臟和肌肉中的脂肪積聚，增加肌肉細胞的自噬。因此，低糖飲食在改善肌肉質量上具有重要作用[28]。硒、類胡蘿卜素、生育酚、類黃酮和多酚均是抗氧化劑，可減少活性氧的產生和氧化損傷。多食用含有抗氧化劑的食物可促進蛋白質合成，減少蛋白質分解代謝，改善肌肉質量[29]。

5 總結與展望

肌脂肪化是肝硬化的主要并發癥之一，對疾病的進展以及預后產生不利影響。目前對慢性肝病合并肌脂肪化研究仍處于探索階段，對其發生機制、診斷標準、臨床干預等方面仍未完全明確。需更進一步在實驗以及臨床上探索研究，找出改善慢性肝病患者肌肉質量、逆轉肌脂肪化的完備治療方案，改善疾病臨床結局，提高患者生存質量。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：孫錦濤負責調研整理文獻，資料分析，設計論文框架，撰寫論文；栗鳳霞負責指導撰寫文章并最后定稿。