138例肝硬化不典型增生結節患者中醫證型證素分布分析

姚肖肖， 郝堯坤， 肖 準， 張 嵐， 馬素平， 趙文霞

1 河南中醫藥大學 第一臨床醫學院， 鄭州 450046； 2 河南中醫藥大學第一附屬醫院 脾胃肝膽病科， 鄭州 450000； 3 河南中醫藥大學第一附屬醫院 磁共振室， 鄭州 450000

肝硬化結節是肝硬化背景下持續的肝細胞損傷和基質成分增生導致的肝細胞結節，分為再生結節(regenerative nodule，RN)、不典型增生結節(dysplastic nodule，DN)和肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)等。根據肝細胞異型程度，DN又分為低級不典型增生結節(low grade dysplastic nodule, LGDN)和高級不典型增生結節(high grade dysplastic nodule, HGDN)。多數肝硬化結節患者表現為RN-LGDN-HGDN-HCC的多步驟癌變。Kobayashi等[1]的研究表明，RN、LGDN、HGDN的5年HCC累積發生率分別為12.4%、36.6%、80.8%。因此，DN特別是HGDN具有高度的癌變風險。如何阻斷DN病變進一步發展至肝癌，已成為當前肝癌防治工作的關鍵。目前，現代醫學尚無可有效逆轉或阻斷DN癌變的藥物或方法，對DN主要采取監測為主，部分HGDN可采取手術切除和射頻消融等[2]。中醫藥在臨床肝硬化DN癌變的防治中表現出了一定的優勢，但對本病病因、證治等無統一認識。研究肝硬化DN的疾病特點及中醫證型分布，對于預防肝硬化DN癌變和指導中西醫結合治療具有重要意義。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2013年3月—2021年1月就診于河南中醫藥大學第一附屬醫院的肝硬化DN患者。納入標準：符合西醫診斷標準，經至少兩種影像學或病理學確診；符合中醫證型診斷。排除標準：存在原發性肝癌或其他腫瘤者；合并肝性腦病、肝腎綜合征、上消化道出血、自發性腹膜炎等并發癥者；妊娠及患精神系統疾??；中醫證候、證素信息不完整。

1.2 西醫診斷標準

1.2.1 肝硬化DN診斷標準 病理學是診斷肝硬化DN的金標準，但DN直徑一般<2 cm，鑒于肝活檢的局限性，影像學檢查是肝硬化DN診斷的主要方法，依據《肝細胞癌癌前病變的診斷和治療多學科專家共識》[2]肝癌癌前病變的診治流程，增強CT、增強MRI及超聲造影提示DN后，需進一步行釓塞酸二鈉增強MRI證實DN。超聲造影、MRI、CT及病理診斷標準參考《肝超聲造影應用指南(中國)(2012 年修改版)》[3]及《肝細胞癌癌前病變的診斷和治療多學科專家共識》[2]。

1.2.2 肝功能評價標準 肝功能評價采用Child-Pugh評分[4]:總分≤6分為A級;7～9分為B級;≥10分為C級。

1.3 中醫診斷標準

1.3.1 中醫證型診斷標準 肝硬化DN尚缺乏公認的中醫證型診斷標準：參考《中醫內科學》[5]，《肝硬化中西醫結合診療共識》[6]，制定如下標準，具備主癥2項和次癥1或2項即可診斷。(1)肝郁脾虛證。主癥：脅肋脹痛或竄痛；急躁易怒，善太息；口干口苦，或咽部有異物感；脈弦。次癥：納差或食后胃脘脹滿；便溏；腹脹；噯氣；乳房脹痛或結塊。(2)水濕內阻證。主癥：腹脹如鼓，按之堅滿或如蛙腹；脅下痞脹或疼痛；脘悶納呆，惡心欲嘔；舌苔白膩或白滑。次癥：小便短少；下肢浮腫；大便溏??；脈細弱。(3)濕熱內盛證。主癥：目膚黃染，色鮮明；惡心或嘔吐；口干或口臭；舌苔黃膩。次癥：脘悶，納呆，腹脹；小便黃赤；大便秘結或黏滯不暢；脅肋灼痛；脈弦滑或滑數。(4)肝腎陰虛證。主癥：腰痛或腰膝酸軟；脅肋隱痛，勞累加重；眼干澀；五心煩熱或低燒；舌紅少苔。次癥：耳鳴耳聾；頭暈、眼花；大便干結；小便短赤；口干咽燥；脈細或細數。(5)脾腎陽虛證。主癥：腹部脹滿，入暮較甚；大便稀??；陽痿早泄；神疲怯寒；下肢水腫。次癥：小便清長或夜尿頻數；脘悶納呆；面色萎黃或蒼白或晦暗；舌質淡胖,苔潤；脈沉細或遲。(6)瘀毒蘊結證。主癥：脅痛如刺，痛處不移；腹大堅滿，按之不陷而硬；腹壁青筋暴露；脅下積塊(肝或脾腫大)；舌質紫暗或有瘀斑瘀點；唇色紫褐。次癥：面色黧黑或晦暗；頭、項、胸腹見紅點赤縷；大便色黑；脈細澀或芤；舌下靜脈怒張。

1.3.2 中醫證素辨別標準 參考《證素辨證學》[7]中的“證候辨證素量表”提取肝硬化DN相關證素，本文主要提取病位及病性證素。

1.4 研究方法 制作DN患者的臨床病例信息采集表，通過對河南中醫藥大學第一附屬醫院病案室信息搜索系統進行篩選、收集符合納入標準的患者資料。記錄一般資料(性別、年齡、籍貫、既往史、飲酒史)、肝功能Child-Pugh分級、中醫證侯(證型、病位證素、病性證素)等信息。對于有多次住院及就診經歷的DN患者，選擇其第一次確診為DN就診的病歷資料。

2 結果

2.1 肝硬化DN中醫證素分布情況 本研究共收集138例肝硬化DN患者，其中男96例，女42例，男女比2.29∶1；年齡21～88歲，平均(52.57±12.11)歲。病位證素(頻數分布比例>2%)主要包括：肝、脾、腎、胃、膽，各病位出現頻率由高到低依次為：肝、脾、腎、胃、膽。其中肝、脾出現頻率最高，分別為97.83%、94.93%。病性證素(頻數分布比例>2%)主要包括：氣虛、氣滯、陽虛、陰虛、濕、熱、瘀、毒，其頻數分布由多到少為：氣虛>氣滯>濕>熱>瘀=毒>陰虛>陽虛。其中氣虛、氣滯、濕、熱、瘀、毒占比較多，分別為73.91%、58.70%、34.78%、18.84%、17.39%(圖1)。

圖1 肝硬化DN證素頻次頻率分布

patients with DN in liver cirrhosis

2.2 肝硬化DN患者的中醫證型分布及構成比 本研究收集的138例肝硬化DN患者中，部分患者多個中醫證型并存，故證型總例數>138。中醫證型頻次由高到低依次為：肝郁脾虛證、濕熱內盛證、瘀毒蘊結證、水濕內阻證、肝腎陰虛證、脾腎陽虛證。男性與女性患者中醫證型頻次分布順序基本相同。DN各中醫證型分布例數比較，差異具有統計學意義(χ2=141.927，P<0.001)，其中肝郁脾虛證81例，占比58.70%，顯著高于其他證型(P<0.05)，但不同性別肝硬化DN患者的中醫證型分布差異無統計學意義(χ2=1.734，P=0.911)(圖2)。

圖2 肝硬化DN患者中醫證型與性別分布比較

types and gender in patients with DN in liver cirrhosis

2.3 肝硬化DN患者不同中醫證型年齡分布比較 不同中醫證型的肝硬化DN患者的年齡分布比較，差異無統計學意義(P>0.05)，均以40～59歲年齡段多見，該年齡段總人數占全部例數的57.93%。在<40歲年齡段，以水濕內阻證多見，其次脾腎陽虛證；在40～59歲年齡段，以濕熱內盛證多見，其次是肝郁脾虛證；在60歲以上年齡段則以肝腎陰虛證多見，其次是瘀毒蘊結證(圖3)。

圖3 不同中醫證型肝硬化DN患者年齡分布

cirrhosis between different TCM syndrome types

2.4 肝硬化DN患者中醫證型與病因分布比較 不同中醫證型的肝硬化DN患者的病因分布差異無統計學意義(χ2=27.978,P=0.138)，均以乙型肝炎相關肝硬化為主。乙型肝炎、丙型肝炎及自身免疫性肝病相關肝硬化DN患者的證型均以肝郁脾虛證多見，酒精性肝硬化DN患者則以濕熱內盛證多見，脂肪肝肝硬化DN患者證型分布較為平均，主要為肝郁脾虛證、濕熱內盛證和瘀毒蘊結證(表1)。

表1 肝硬化DN患者中醫證型與病因分布比較

2.5 肝硬化DN患者中醫證型與肝功能分布比較 不同中醫證型的肝硬化DN患者Child-Pugh分級比較，差異有統計學意義(χ2=34.320，P<0.05)。肝郁脾虛證、肝腎陰虛證及瘀毒蘊結證患者肝功能均多為Child-Pugh A級，分別占比75.31%、71.43%和70.83%；水濕內阻證、濕熱內盛證和脾腎陽虛證患者肝功能Child-Pugh分級分布則較為平均；不同肝功能Child-Pugh分級中，A級以肝郁脾虛證多見，占比59.8%，而C級則以濕熱內盛證多見，占比39.1%(圖4)。

注：與肝郁脾虛證相同Child-Pugh分級比較，*P<0.05。

syndrome types

3 討論

肝硬化DN是一種肝癌前病變，中醫學雖無其具體病名記載，但根據臨床癥狀及體征，可歸納于“積聚”“癥瘕”“鼓脹”“黃疸”“脅痛”等范疇。基于肝硬化和肝癌的中醫理論及辨治研究已得到充分重視，但作為肝癌癌前病變，DN的防治將有效減少肝癌的發生。目前，肝硬化DN的中醫臨床報道較少，無統一認識及辨治標準。本研究對138例肝硬化DN患者的中醫證型證素進行分析，初步探索了證素、證型的分布規律及與性別、年齡、病因和肝功能的關系。

本研究結果顯示，肝、脾在病位證素中頻次較高。病性證素中，氣虛和氣滯頻次最高，而后才是濕、熱、瘀、毒等。這提示肝、脾是肝硬化DN的主要病位，而氣虛和氣滯則是肝硬化DN的主要病性。中醫認為，肝主疏泄、脾主運化，脾運化水谷精微，輸送肝臟。肝藏血，通過有節制的疏泄功能，將營養物質輸布全身。肝為陰中之陽，脾為陰中之至陰，兩者在中焦一陰一陽構成了中焦氣機的樞紐。肝臟作為全身代謝的中心，參與了胃腸道來源蛋白質、脂質和糖類的合成代謝，這些與中醫“肝藏血，主疏泄”理論不謀而合。脾的免疫機能與肝臟的免疫耐受是人體免疫胃腸道來源細菌代謝產物的重要環節，與中醫“正氣存內，邪不可干”契合。當免疫功能失調，肝臟免疫穩態被打破，則表現出物質代謝的障礙，則可導致肝損傷、脂質沉積、胰島素抵抗等，繼而導致肝臟炎癥、纖維化，最終導致肝硬化和肝癌的發生。因此，結合中醫理論，氣虛主要是脾氣虧虛，氣滯主要是肝氣郁滯，氣虛、氣滯導致水濕不化，郁而化熱，釀生痰濁，瘀血內停，氣滯、痰濁、瘀血互結，蘊于肝臟，化生積聚，即所謂“虛損生積”。李京濤認為本病正虛邪實，正虛主要責之肝、脾，邪實多為瘀血和毒邪，將肝癌癌前病變中醫病機歸納為“虛積互生、毒瘀交阻”[8]。王彥田也認為脾虛肝郁是肝癌前病變乃至肝癌的關鍵病機[9]。課題組既往對肝臟生理病理的中西醫內涵進行了詳細探討，從細胞層面闡釋了肝臟纖維化進展中由虛至瘀的微觀內涵[10]。基于此，課題組認為“肝郁脾虛，濕熱瘀毒阻滯肝絡”是肝硬化DN的基本病機，其病機特點表現為本虛標實之象。

肝硬化DN的中醫辨證分型多基于各醫家經驗認識，缺乏統一標準。謝英彪將肝癌癌前病變主要分為六種證型，即肝郁氣滯、濕熱內結型、熱毒內結型、陰虛內熱型、氣血兩虛、肝腎兩虛等[11]。而孟博博等[12]則分為氣滯血瘀證、肝郁脾虛證、肝腎陰虛證、濕熱內盛證及瘀毒蘊結證五個證型。李京濤團隊[13]則分為氣血阻滯瘀毒型、濕熱留戀瘀毒型和脾虛肝損瘀毒型三種。由此可見，肝郁脾虛、濕熱內盛、熱毒/瘀毒蘊結是各醫家對肝癌癌前病變辨證分型的主要類型。由于肝硬化DN是以肝硬化為基礎，課題組認為肝硬化的中醫辨治可作為肝硬化DN辨治的參考。2011年版《肝硬化中西醫結合診療共識》[6]將肝硬化分為肝氣郁結、水濕內阻、濕熱蘊結、肝腎陰虛、脾腎陽虛、瘀血阻絡六種證型?；诖?，結合DN癌前病變的病理特性，本研究將肝硬化DN分為肝郁脾虛、水濕內阻、濕熱內盛、脾腎陽虛、肝腎陰虛、瘀毒蘊結六種證型，通過對138例肝硬化DN的證型分布分析，發現肝郁脾虛證占據絕大多數，頻率達58.70%。這與李京濤團隊[13]的結果類似，均證明了肝郁脾虛的主要地位。結合病因的分析表明，乙型肝炎、丙型肝炎相關肝硬化DN均以肝郁脾虛證為主。一項慢性乙型肝炎感染不同免疫狀態證候分布的研究[14]表明免疫耐受期以肝郁脾虛證多見。而課題組既往研究[15]發現，乙型肝炎肝硬化患者的中醫證型也以肝郁脾虛證多見。基于部分病毒性肝炎在免疫耐受狀態下仍可持續進展至纖維化和肝硬化[16]，肝郁脾虛證可能在肝炎-肝硬化-肝癌病理變化中貫穿始終。除肝郁脾虛證外，濕熱內盛證、瘀毒蘊結證、水濕內阻證位列頻次2～4位，提示濕熱、瘀毒、水濕在病機中的作用。目前，病毒性肝炎仍是我國肝硬化的主要病因。本研究結果也表明，在各個肝硬化DN中醫證型中，乙型肝炎相關因素均占比最高。周仲瑛[17]認為“濕熱”是病毒性肝炎的始動病理因素，部分醫家[18]直接認為肝炎病毒病性是濕熱邪毒。因此，在由肝炎病毒導致的肝硬化DN中，濕熱不僅是病機演變的重要因素，也作為病因誘導了疾病的發生。此外，酒精性肝硬化DN患者并非肝郁脾虛證多見，而是濕熱內盛證。一方面可能是由于酒毒濕熱的特性[19]，另一方面也可能于納入病例較少有關。此外，對肝功能的研究則表明，不同Child-Pugh分級患者由A級到C級水濕內阻和濕熱內盛證占比逐步增加，提示水濕和濕熱對肝功能的惡化具有重要影響，這可能與肝硬化腹水形成機制有關。

綜上，肝硬化DN的證素及證型分布具有一定規律。本研究為肝硬化DN的中醫藥辨治提供了一定的參考。然而，受困于病例的不足，本研究未能探析不同病因導致的肝硬化DN在不同年齡段的證型分布，這可能會為病機演變規律提供一定的佐證。同時，多重病因對肝硬化DN證型的影響及證型兼夾與病因、肝功能等多種因素的關系仍需深入探討。未來仍需擴大樣本量及前瞻性研究進一步驗證。

倫理學聲明：本研究方案于2019年7月2日經由河南中醫藥大學第一附屬醫院倫理委員會審批，批號：2019HL-072-01。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監護人以及與公開研究成果有關的利益沖突。

作者貢獻聲明：姚肖肖負責資料分析，撰寫論文；郝堯坤、肖準、張嵐參與收集數據，修改論文；馬素平、趙文霞負責課題設計，指導撰寫文章并最后定稿。