S-腺苷蛋氨酸對原發性肝癌術后肝損傷的治療作用及機制研究

夏星星

(湖北中醫藥大學附屬紅安縣中醫醫院，湖北 荊州 434300)

原發性肝癌是一種常見的肝臟惡性腫瘤，臨床常予以手術治療[1]。近年來，隨著介入手術技術的臨床推廣，肝動脈化療栓塞（TACE）手術被廣泛應用于原發性肝癌的手術治療中[2]。研究發現，多數原發性肝癌患者病情確診時已經到了晚期，予以手術切除治療意義不大，這使得TACE 手術成為臨床治療原發性肝癌的首選術式。行TACE 手術可保證肝臟局部化療藥物的高濃度，且栓塞肝動脈后可對腫瘤血液供應予以阻斷，從而限制腫瘤進一步發展。近年來研究發現，對原發性肝癌患者行TACE 手術后，栓塞劑不僅會栓塞腫瘤血管，同樣會使正常肝組織的血液供應明顯減少，導致肝細胞缺血、缺氧的發生[3]。此外，化療藥物在抑制腫瘤細胞活性的同時，還會抑制正常肝細胞增殖，引發術后急性肝功能損傷。臨床對原發性肝癌患者進行TACE 手術后，常予以保肝治療[4]。S- 腺苷蛋氨酸是多種物質的作用底物，具有提高細胞膜流動性、促進膽汁排泄及膽酸分泌等多重作用，常被用于原發性肝癌TACE 術后保肝治療中[5]。基于此，本研究特選取2021 年1 月至2022 年1 月期間于我院行手術治療的原發性肝癌患者60 例作為研究對象，進行分組對比（TACE 手術后采取不同的保肝措施），旨在研究S- 腺苷蛋氨酸對原發性肝癌術后肝損傷的治療作用，并分析作用機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究對象為2021 年1 月至2022 年1 月期間于我院行手術治療的原發性肝癌患者60 例。將其隨機分為觀察組和對照組，每組各30 例患者。觀察組：男性患者14 例，女性患者16 例；年齡區間45 ～63歲，平均年齡（54.32±1.27）歲；病程2 ～5 年，平均病程（3.41±0.25）年；肝功能Child-Pugh 分級A級、B 級、C 級的患者分別有10 例、15 例、5 例，占比分別為33.33%、50.00%、16.67%。對照組：男性患者15 例，女性患者15 例；年齡區間46 ～64 歲，平均年齡（55.20±1.19）歲；病程3 ～5 年，平均病程（3.93±0.35）年；肝功能Child-Pugh 分級A 級、B 級、C 級的患者分別有11 例、14 例、5 例，占比分別為36.67%、46.67%、16.67%。兩組的年齡、性別、病程、肝功能Child-Pugh 分級相比，差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 病例納入及排除標準

納入標準：1）病情符合臨床關于原發性肝癌的診斷標準，存在肝硬化、肝炎病史，血清甲胎蛋白（AFP）持續升高，且水平≥400 μg/L，影像學檢查顯示肝內存在占位性病變；手術前穿刺，取活體組織進行病理檢查，顯微鏡下發現癌細胞[6]；符合行TACE 手術的適應證。2）肝內存在微小癌灶，直徑約為1.0 cm，伴有肝區疼痛、消化道不適癥狀。3）血糖、血鈣升高，紅細胞增多。4）同意參加本次研究。排除標準：1）伴發精神障礙、神經系統疾病。2）伴有免疫功能障礙。3）存在TACE 手術禁忌證。4）過敏體質。5）處于妊娠期或哺乳期。

1.3 治療方法

在TACE 手術后，對照組予以常規保肝治療。常規保肝治療方法：使用藥物包括肝泰樂、維生素C 注射液、肌苷注射液。肝泰樂（生產廠家：山西云鵬制藥有限公司，批準文號：國藥準字H14020789，規格：100 mg×24 s/ 盒）用法：每次服2 片，每日服3 次。維生素C 注射液（生產廠家：新鄉東升制藥有限公司，批準文號：國藥準字H41020286，規格：2 mL:0.5 g）用法：靜脈滴注，每次100 ～250 mg，每日1 次。肌苷注射液（生產廠家：鄭州卓峰制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20043382，規格：2 mL:0.1 g×10支/ 盒）用法：靜脈滴注，每次200 ～500 mg，每日1 ～2 次。在此基礎上，觀察組使用S- 腺苷蛋氨酸保肝。S- 腺苷蛋氨酸（生產廠家：浙江海正藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H20103110，規格：以腺苷蛋氨酸計，0.5 g×5 支）用法：靜脈注射，每日500 ～1000 mg。兩組均治療2 周。

1.4 觀察指標

1）治療前、治療7 d 及14 d 后，分別檢測兩組的肝功能指標，檢測指標包括總膽紅素（TBIL）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、谷氨酸氨基轉移酶（AST）。檢測方法：抽取兩組患者的空腹靜脈血，3 mL/ 例。取血液樣本置于離心機中離心處理5 min，離心機轉速3000 r/min，取血清樣本冷凍保存。采用全自動生化分析儀檢測TBIL、ALT、AST 水平。2）治療前后，統計兩組中不同肝功能分級患者的占比。

1.5 統計學分析

用SPSS 25.0 統計學軟件進行數據分析，繪制樣本數據直方圖，行正態性檢驗。計量資料以（±s）表示，行t檢驗，計數資料以百分比（%）表示，行卡方(χ2) 檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前后兩組血清TBIL、ALT、AST 水平的對比

治療前，兩組患者血清ALT、AST、TBIL 的水平相比，P＞0.05。治療7 d、14 d 后，兩組患者血清ALT、AST、TBIL 的水平均低于治療前，P＜0.05。治療7 d 后，兩組患者血清ALT、AST、TBIL 的水平相比，P＞0.05。治療14 d 后，觀察組患者血清ALT、AST、TBIL 的水平均低于對照組患者，P＜0.05。詳見表1。

表1 治療前后兩組血清TBIL、ALT、AST 水平的對比（± s）

表1 治療前后兩組血清TBIL、ALT、AST 水平的對比（± s）

組別 時間 血清ALT（U/L） 血清AST（U/L） 血清TBIL（μmol/L）對照組（n=30）治療前 99.21±9.56 109.87±2.51 62.9±9.57治療7 d 后 72.05±7.51 82.01±8.47 42.31±4.02治療14 d 后 42.31±6.32 53.01±9.01 31.02±4.23觀察組（n=30） 治療前 99.10±9.97 109.67±2.50 63.2±8.62治療7 d 后 72.10±7.29 82.20±8.06 42.62±4.01治療14 d 后 30.02±5.21 34.15±8.23 25.31±3.69 t 值/P 值（對照組治療前與治療7 d 后相比） 12.307/0.000 17.273/0.000 10.865/0.000 t 值/P 值（對照組治療前與治療14 d 后相比） 27.194/0.000 33.298/0.000 16.688/0.000 t 值/P 值（觀察組治療前與治療7 d 后相比） 11.974/0.000 17.829/0.000 11.857/0.000 t 值/P 值（觀察組治療前與治療14 d 后相比） 33.635/0.000 48.090/0.000 22.133/0.000 t 值/P 值（組間治療7 d 后相比） 0.026/0.979 0.089/0.929 0.299/0.766 t 值/P 值（組間治療14 d 后相比） 8.219/0.000 8.465/0.000 5.572/0.000

2.2 治療前后兩組肝功能分級分布的對比

治療前，兩組中不同肝功能分級患者的占比相比，P＞0.05。治療后，兩組中肝功能Child-Pugh 分級A級患者的占比相比，觀察組高于對照組，P＜0.05 ；兩組中肝功能Child-Pugh 分級B 級患者的占比相比，觀察組低于對照組，P＜0.05 ；兩組中肝功能Child-Pugh 分級C 級患者的占比相比，P＞0.05。詳見表2。

表2 治療前后兩組肝功能分級分布的對比[例（%）]

3 討論

脂肪性肝病和病毒性肝炎是發病率較高的肝病。與之相比，藥物性肝損傷發病率略低[7]。有研究顯示，可引發藥物性肝損傷的藥物包括抗腫瘤所用化療藥、抗菌藥、抗病毒藥、抗結核藥等[8]。在藥物性肝損傷中，急性藥物性肝損傷較為常見。急性藥物性肝損傷患者在前期以尿色深、乏力、嘔吐、納差、惡心等為主要表現。后期可出現少尿、肝腫大、腎功能減退、代謝性酸中毒等癥狀。原發性肝癌術后肝損傷屬于急性藥物性肝損傷[9]。

TACE 手術現已成為臨床治療原發性肝癌的首選方式。隨著此手術的臨床應用，越來越多研究者發現，TACE 手術使用的栓塞劑（碘油）在對腫瘤血管起到栓塞作用的同時，還會明顯減少患者正常肝組織的血液供應。正常肝組織供血量減少可使肝細胞缺血缺氧甚至壞死。此外，TACE 手術期間需使用5-氟尿嘧啶、羥基喜樹堿、奧沙利鉑、表阿霉素等化療藥物。這些化療藥物具有低選擇性，既可以抑制腫瘤細胞增殖，同時也會抑制正常肝細胞的增殖，損傷正常肝細胞功能。TACE 手術后，對原發性肝癌患者予以保肝治療十分必要。

S- 腺苷蛋氨酸屬于天然物質，存在于各種生物體內，具有轉甲基、轉氨丙基、轉硫等多重生理作用[10]。S- 腺苷蛋氨酸的轉甲基作用：S- 腺苷蛋氨酸作為重要的甲基供體，可為多種甲基轉移反應提供甲基供體[11]。此外，核酸與蛋白質的甲基化修飾過程、氨基甲基化也需要S- 腺苷蛋氨酸參與。S- 腺苷蛋氨酸的轉氨丙基作用：S- 腺苷蛋氨酸參與生物胺的合成主要通過轉氨丙基實現。真核生物中存在多種多胺，主要包括亞精胺和精胺。S- 腺苷蛋氨酸經反應可生成亞精胺和精胺。研究發現，在早期肝癌患者體內，S- 腺苷蛋氨酸生成亞精胺和精胺的途徑會被誘導強化[12]。S- 腺苷蛋氨酸的轉硫作用：S- 腺苷蛋氨酸屬于含硫化合物活性前體，通過此作用可促使高半胱酸生成，高半胱酸經分解代謝可使半胱酸生成，從而生成以谷胱甘肽為代表的含硫化合物，此類物質具有抗氧化及解毒功能，廣泛存在于生物體內。研究發現，慢性肝病患者體內S- 腺苷蛋氨酸合成谷胱甘肽量減少，以谷胱甘肽為代表的含硫化合物含量明顯降低[13]。近年來研究發現，S- 腺苷蛋氨酸被證實可應用于惡性腫瘤防治領域[14]。S- 腺苷蛋氨酸為甲基基團供體，對相關癌基因的表達可起到明顯抑制作用，使腫瘤侵襲性降低，避免癌細胞遠處轉移，上述作用主要通過誘導基因高甲基化、逆轉其整體低甲基化實現。研究發現，S- 腺苷蛋氨酸具有多重作用，包括促進肝細胞再生、分化及調節肝細胞對各種損傷的敏感程度等[15]。S- 腺苷蛋氨酸可提高細胞膜流動性，提高Na+-H+轉運活性，促使膽汁分泌，對膽酸提取和分泌有促進作用，降低不良因素對膽汁的影響。由于S- 腺苷蛋氨酸可作用于多種物質，從而有效提高肝臟的解毒能力，其多被用于治療肝內膽汁淤積、病毒性肝炎及肝癌等疾病引起的肝損害。

本研究中，觀察組在TACE 術后給予常規保肝治療的基礎上，使用S- 腺苷蛋氨酸進行治療，治療7d、14 d 后，各項肝功能指標均有所降低，且隨著治療時間延長，其肝功能指標水平逐漸越低。本研究的結果證實，原發性肝癌TACE 術后應用S-腺苷蛋氨酸，可治療術后肝功能損傷，快速修復肝功能。