不同年齡近視兒童使用0.01%阿托品滴眼液的有效性觀察

胡 蘭，林 靜，李 杰，吉成玉，徐 玲

0 引言

近視是全球范圍內被廣泛關注的公共衛生問題。近年來，全球近視患病率顯著增加，Holden等[1]研究表明，預計到2050年，近視患者會占全球總人口的50%，其中高度近視的患病率可達10%。我國2020年的調查顯示兒童青少年近視患病率為52.7%，其中小學生為35.6%，初中生為71.1%，高中生為80.5%[2]，由此數據我們可以看出中國青少年近視現況非常嚴峻，呈現著高發性、低齡化的趨勢。

阿托品作為非選擇性M受體拮抗劑，其控制近視的作用機制尚不明確，可能是通過視網膜脈絡膜和鞏膜的抗毒蕈堿受體來控制近視。目前我國0.01%阿托品滴眼液在近視治療中的使用也日益廣泛，雖然大量臨床研究表明0.01%阿托品可以有效緩解近視進展，并且減少了高濃度阿托品引起的調節麻痹等副作用和停藥后的反彈效應[3-7]。但LAMP研究表明0.01%阿托品和安慰劑組相比，沒有明顯的延緩眼軸增長的作用，建議使用0.05%阿托品控制近視進展[8-9]。本試驗進一步觀察了0.01%阿托品在近視控制方面的有效性，并檢查其對眼壓、調節功能、淚膜相關參數的影響，進一步明確用藥的安全性。除此之外，我們對不同年齡兒童的屈光度、眼軸控制效果進行了對比，試圖尋找0.01%阿托品滴眼液的最佳使用年齡。

1 對象和方法

1.1對象本研究為隨機、雙盲、安慰劑平行對照、單中心臨床研究。納入2019-05/2020-05就診于本院的近視兒童295例。納入標準：(1)年齡6～13周歲，性別不限；(2)有近視防控需求者；(3)雙眼近視球鏡度數-0.5～-6.00D，散光度數≤2.0D；(4)已獲得受試者的法定監護人(父母)同意并簽署知情同意書，且兒童本人已經口頭表達愿意參與研究的意愿。排除標準：(1)伴有其他眼病，如弱視、恒定性斜視、急性角結膜炎、先天性青光眼或其他眼底疾病等；(2)眼部及全身病變需局部或全身使用阿托品或吡嗪類藥物者；(3)對阿托品過敏，或患有全身性疾病(如心臟或呼吸系統疾病)；(4)篩選前3mo內使用過、正在使用或計劃在研究期間使用角膜塑形鏡、RGP、周邊離焦及漸進多焦點眼鏡等其他近視防控手段者；(5)存在研究者認為不適合參加本研究的其他情況。本研究已獲得沈陽何氏眼科醫院醫學倫理委員會批準，所有程序遵循《赫爾辛基宣言》，所有受試者及其法定監護人均簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1治療方法試驗組每晚睡前雙眼結膜囊內滴入0.01%阿托品滴眼液，對照組滴入安慰劑(等滲賦形劑)各1滴，每晚用藥1次，連續用藥12mo。本研究中的藥物使用均在醫生的指導下進行，試驗藥物不同分組的外包裝保持一致，并使用同一名稱：“硫酸阿托品滴眼液臨床研究用藥”。

1.2.2觀察指標以右眼為目標眼，記錄兩組患者治療前，治療3、6、9及12mo屈光度、眼軸、眼壓、調節幅度、最佳矯正遠視力(best corrected distance visual acuity,BCDVA)、最佳矯正近視力(best corrected near visual acuity,BCNVA)、瞳孔直徑、淚膜相關參數及不良反應。用藥2wk僅記錄眼壓、調節幅度、BCDVA、BCNVA、瞳孔直徑及淚膜相關參數及不良反應；其中治療前、治療6及12mo需行睫狀肌麻痹驗光。

1.2.2.1視力應用遠近標準對數視力表進行BCDVA及BCNVA的檢查，遠視力檢查距離為5m，近視力檢查距離為40cm。

1.2.2.2眼壓應用非接觸眼壓計進行眼壓測量3次，取平均值。

1.2.2.3瞳孔直徑采用Pentacam眼前節分析儀測量亮瞳直徑。

1.2.2.4調節幅度采用移近法測量調節幅度，完全矯正屈光后，注視近視力表上最佳視力的上一行單個視標，視標緩慢向被檢者移近，直至視標變模糊。視標卡與眼鏡平面距離的倒數即為調節幅度，重復測量3次，取平均值。

1.2.2.5眼軸采用NIDEK AL-Scan光學生物測量儀測量眼軸，重復測量6次，取平均值。

1.2.2.6淚膜相關參數采用OCULUS Keratograph眼表綜合分析儀測量淚河高度、平均淚膜破裂時間(tear break-up time,BUT)及瞼板腺照相。

1.2.2.7睫狀肌麻痹驗光采用1%鹽酸環噴托酯滴眼液每10min 1次，連續3次，30min后電腦自動驗光測定雙眼等效球鏡度數并進行睫狀肌麻痹后驗光。

1.2.2.8不良反應觀察兩組患者治療期間不良反應的發生情況。

統計學分析：采用SPSS23.0進行分析，對不同組別間的分類資料進行卡方檢驗，當四格表中存在理論頻數小于5的單元格時，采用Fisher確切概率法檢驗。定量指標的組間比較方差齊時采用獨立樣本t檢驗，方差不齊時采用t’檢驗，除治療后各時點兩組瞳孔直徑方差不齊外，其余指標方差齊。重復測量數據采用重復測量方差分析，進一步兩兩比較采用LSD-t檢驗，以P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1兩組患者治療前基線資料比較共納入患者295例，以2∶1的比例隨機分配到試驗組(197例)及對照組(98例)進行治療，所有患者均完成隨訪。兩組患者治療前基線資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療前基線資料比較

2.2兩組患者治療后有效性觀察

2.2.1兩組患者治療前后等效屈光度比較兩組患者治療前后等效屈光度比較組間差異無統計學意義(F組間=0，P組間=0.983)；時間和交互作用差異均有統計學意義(F時間=81.101，P時間<0.001；F交互=4.572，P交互=0.013)。兩組患者治療6及12mo散瞳后等效屈光度與治療前比較差異均有統計學意義(P<0.001)，治療6mo與治療12mo比較差異有統計學意義(P<0.001)，見表2。用藥12mo后，試驗組及對照組年等效屈光度增長≤0.5D患者分別為141例(71.6%)及50例(51.0%)，差異有統計學意義(χ2=12.112，P=0.001)，試驗組及對照組年等效屈光度增長≥1.0D患者分別為30例(15.2%)及26例(26.5%)，差異有統計學意義(χ2=5.533，P=0.027)。

表2 兩組患者治療前后等效屈光度比較

2.2.2兩組患者治療前后眼軸比較兩組患者治療前后眼軸比較組間差異無統計學意義(F組間=0.727，P組間=0.394)；時間和交互作用差異有統計學意義(F時間=199.025，P時間<0.001；F交互=4.928，P交互=0.002)。兩組患者治療3、6、9及12mo眼軸與治療前比較差異均有統計學意義(P<0.001)，治療6、9及12mo與治療3mo比較差異均有統計學意義(P<0.001),治療9、12mo與治療6mo比較差異均有統計學意義(P<0.001)，治療9mo與治療12mo比較差異有統計學意義(P<0.001),見表3。

表3 兩組患者治療前后眼軸比較

2.2.3兩組間不同年齡段患者等效屈光度變化比較治療12mo后，試驗組等效屈光度變化為-0.37±0.69D，對照組為-0.59±0.65D，兩組患者比較差異有統計學意義(t=-2.667，P=0.008)。兩組間不同年齡段患者等效屈光度變化比較：6～8歲差異無統計學意義(t=0.054,P=0.957)；9～10歲差異有統計學意義(t=2.056,P=0.042)；11～13歲差異有統計學意義(t=2.33，P=0.022)，見表4。

表4 兩組間不同年齡段患者等效屈光度變化比較

2.2.4兩組間不同年齡段患者眼軸變化比較治療12mo后試驗組眼軸變化為0.29±0.24mm,對照組為0.37±0.23mm,兩組間眼軸變化比較差異有統計學意義(t=2.760,P=0.006)。兩組間不同年齡段患者眼軸變化比較：6～8歲差異無統計學意義(t=-0.623,P=0.536)；9～10歲差異有統計學意義(t=-2.057,P=0.042)；11～13歲差異有統計學意義(t=-2.424，P=0.017)，見表5。

表5 兩組間不同年齡段患者眼軸變化比較

2.3安全性觀察

2.3.1兩組患者治療前后調節幅度比較兩組患者治療前后調節幅度比較組間差異無統計學意義(F組間=0.878，P組間=0.349)；時間和交互作用差異有統計學意義(F時間=3.34，P時間=0.014；F交互=3.607，P交互=0.009)。試驗組患者治療2wk，3、6、9、12mo調節幅度與治療前比較差異均有統計學意義(P<0.001)，治療2wk與治療12mo比較差異有統計學意義(P<0.001),其余各時間點兩兩比較差異無統計學意義(P>0.05),試驗組調節幅度呈現輕度下降表現。對照組患者治療前后各時間點兩兩比較差異均無統計學意義(P>0.05)，見表6。

表6 兩組患者治療前后調節幅度比較

2.3.2兩組患者治療前后瞳孔直徑比較兩組患者治療前后瞳孔比較組間、時間和交互作用差異均有統計學意義(F組間=110.344，P組間<0.001；F時間=28.42，P時間<0.001；F交互=32.294，P交互=0.013)。試驗組患者治療2wk，3、6、9、12 mo瞳孔直徑與治療前比較差異均有統計學意義(P<0.001)，治療3、6、9、12mo與治療2wk比較差異均有統計學意義(P<0.001),治療后3mo與9mo比較差異有統計學意義(P<0.05)，其余各時間點兩兩比較差異均無統計學意義(P>0.05)。對照組治療前后各時間點兩兩比較差異均無統計學意義(P>0.05),見表7。

表7 兩組患者治療前后瞳孔直徑比較

2.3.3兩組患者治療前后BCNVA比較兩組患者治療前后BCNVA比較組間、時間和交互作用差異均無統計學意義(F組間=3.465，P組間=0.064；F時間=2.541，P時間=0.058；F交互=0.669，P交互=0.565)，見表8。

表8 兩組患者治療前后BCNVA比較

2.3.4兩組患者治療前后眼壓比較兩組患者治療前后眼壓比較,組間和交互作用差異均無統計學意義(F組間=1.275，P組間=0.26；F交互=0.751，P交互=0.58)，時間差異有統計學意義(F時間=11.602，P時間<0.001)。試驗組患者治療3、6、9、12mo眼壓與治療前比較差異均有統計學意義(P<0.05)，治療12mo與治療2wk比較差異有統計學意義(P<0.05),其余各時間點兩兩比較差異均無統計學意義(P>0.05)；對照組患者治療后6、9、12mo與治療前比較差異均有統計學意義(P<0.05)，其余各時間點兩兩比較差異均無統計學意義(P>0.05)，見表9。

表9 兩組患者治療前后眼壓比較

2.3.5兩組患者治療前后淚河高度比較兩組患者治療前后淚河高度比較組間和交互作用差異均無統計學意義(F組間=0.272，P組間=0.602；F交互=0.489，P交互=0.785)，時間差異有統計學意義(F時間=3.375，P時間=0.005)，試驗組患者治療6mo與治療前、治療2wk比較差異均有統計學意義(P<0.05),其余各時間點兩兩比較差異均無統計學意義(P>0.05)；對照組患者治療3、6、9mo與治療前比較差異均有統計學意義(P<0.05)，其余各時間點兩兩比較差異均無統計學意義(P>0.05)，見表10。

表10 兩組患者治療前后淚河高度比較

2.3.6兩組患者治療前后淚膜破裂時間比較兩組患者治療前后淚膜破裂時間比較組間和交互作用差異均無統計學意義(F組間=0.775，P組間=0.379；F交互=0.14，P交互=0.983)，時間差異有統計學意義(F時間=3.37，P時間=0.005)，試驗組患者治療后6mo與治療前比較差異有統計學意義(P<0.05)，其余各時間點兩兩比較差異均無統計學意義(P>0.05)；對照組患者治療后6mo與治療前比較差異有統計學意義(P<0.05)，其余各時間點兩兩比較差異均無統計學意義(P>0.05)，見表11。

表11 兩組患者治療前后淚膜破裂時間比較

2.4兩組患者不良事件發生情況比較治療過程中，兩組患者不良事件發生情況比較差異均無統計學意義(P>0.05)，見表12。

3 討論

近年我國近視呈現高發、低齡化趨勢，角膜塑形鏡、離焦鏡片是我國目前控制近視的主要光學矯正方法，但并不是所有患者的近視控制效果都理想。阿托品滴眼液在近視方面的應用可追溯到20世紀六七十年代，多項研究證明阿托品在控制近視方面有顯著效果，可作為近視防控的又一輔助手段。高濃度(1%、0.5%及0.1%)阿托品滴眼液抑制近視度數及眼軸的增長作用明顯，但其容易引起明顯的不良反應，如畏光、視近模糊等，因此不適合長期應用[10-12]。而低濃度阿托品滴眼(0.01%、0.025%及0.05%)不但具有有效的近視控制作用，不良反應也相對較輕[3-7]，因此患者接受度較高。不同濃度的低濃度阿托品如何選擇？是否和年齡相關？目前還不清楚，因此本研究不但觀察了0.01%阿托品滴眼液的有效性及安全性，還觀察了不同年齡兒童的近視控制效果。

本研究結果顯示，隨著用藥時間的延長，0.01%阿托品滴眼液控制屈光度及眼軸增長的有效性優于對照組，兩組等效屈光度變化分別為-0.37±0.69、-0.59±0.65D(P=0.008)，眼軸變化分別為0.29±0.24、0.37±0.23mm(P=0.006)。試驗組與對照組間屈光度及眼軸變化量差異分別為0.22D及-0.08mm，研究結果與Yam等[8]研究結果相似，其研究結果顯示使用0.01%阿托品12mo后，試驗組與對照組間屈光度及眼軸變化量差異分別為0.22D及-0.05mm。Wei等[3]結果顯示0.01%組51%兒童近視進展<0.5D，13.2%兒童近視進展>1.0D，這與我們的研究結果也類似，試驗組及對照組年等效屈光度增長≤0.5D的受試者比率分別為71.6%及51.0%(P=0.001)，年等效屈光度增長≥1.0D的受試者比率分別為15.2%及26.5%(P=0.027)。本研究還發現，與對照組相比，低齡組(6～8歲)使用0.01%阿托品滴眼液控制屈光度及眼軸變化作用不明顯(P=0.957及P=0.536)；相對高齡組使用0.01%阿托品滴眼液控制屈光度及眼軸變化作用明顯(P9～10 歲=0.042及P9～10歲=0.042；P11～13歲=0.022及P11～13歲=0.017)。關于年齡與0.01%阿托品使用效果的研究并不多，Wang等[13]研究發現6歲兒童使用0.05%阿托品滴眼液2a等效屈光度平均變化為-0.90D，這個結果和8歲兒童使用0.025%阿托品滴眼液及10歲兒童使用0.01%阿托品滴眼液的2a等效屈光度變化相似(分別為-0.89D及-0.99D)。因此我們考慮盡管0.01%阿托品滴眼液有良好的近視度數及眼軸控制作用，但低齡兒童用藥的控制效果并不理想，初期可嘗試使用0.025%或0.05%阿托品滴眼液。近視早發是近視進展快速的一個主要危險因素[14]，這可能是低齡兒童使用0.01%阿托品控制效果不佳的原因。

國內外多項研究已證明0.01%阿托品對調節及瞳孔的影響[15-17]，用藥后平均調節幅度下降約1.50～3.00D，瞳孔散大約0.5～1mm。本研究用藥12mo后，阿托品組調節幅度輕度下降，亮瞳直徑輕度散大，瞳孔散大程度在用藥2wk時最為明顯(4.28±0.79mm)，隨著用藥時間延長，散大的瞳孔出現輕微回退表現，用藥3mo后趨于穩定。阿托品組僅6%受試者出現畏光，1%受試者出現視近模糊現象，且多在用藥2w時報告，后期癥狀緩解，這可能與早期瞳孔散大最為明顯相關。除此之外，本研究還關注了阿托品對淚膜的影響。盡管有報道顯示抗膽堿能藥物能抑制腺體分泌，使黏蛋白層和水樣液層分泌受影響[18]，但有研究發現低濃度阿托品3～6mo的連續應用不會引起淚膜損傷[19-21]，這與本研究結果一致，0.01%阿托品滴眼液對角膜熒光素染色、淚河高度、淚膜破裂時間無顯著影響，耐受性良好。

綜上所述，本研究發現0.01%硫酸阿托品滴眼液的使用有助于控制兒童近視的進展，盡管藥物可以引起瞳孔輕度散大，調節幅度降低，但近視兒童耐受性良好。6～8歲低齡兒童使用0.01%阿托品滴眼液控制近視的效果并不顯著，針對這種患者，可考慮提升阿托品使用濃度。本研究仍存在一定局限性，近視控制需要長期評估，最好進行2a以上的觀察，而本研究隨訪時間僅1a，隨訪時間相對較短。其次，本研究并沒有對戶外活動時間、近距離用眼時間、生長發育速度及遺傳等因素進行分析，不能排除混雜因素的影響。更加科學、合理的應用阿托品防控近視仍然是當前研究的主要方向，最佳濃度、使用方法、聯合應用策略仍需進一步研究討論。