眼瞼痙攣型Meige綜合征的治療進展

武佳瑋，靳 韜

0 引言

Meige綜合征是一種節段性的顱頸部肌張力障礙性的錐體外系疾病，屬于成人多動癥的一種，其特點是上、下顱骨同時受累，主要表現為眼瞼痙攣(blepharospasm，BSP)和下頜肌肉的不自主運動(oromandibular dystonia，OMD)，主要分為眼瞼痙攣型、口下頜肌張力障礙型和兩者并發型。目前發病機制尚不明確，發病年齡通常為40～70歲，女性多發，男女比例約為1∶2[1-2]，發病率為(5～10)/100 000[3]。近年來其患病人數呈明顯上升趨勢，引起眼科和神經科醫師的高度關注[2]。

1 臨床表現

BSP是Meige綜合征最早也是最常見的臨床癥狀[4]，可先為單側，后變為雙側，繼而引起眼輪匝肌強直性痙攣或痙攣性收縮直至眼瞼完全閉合，導致功能性失明[5-7]。在BSP患者中，眼部肌張力障礙擴散到臨近肌肉是普遍現象(>50%)，常發生在發病最初的3～5a內，近50%發生在發病最初的1a，發病1～4a后可觀察到涉及其他顱骨和顱外肌肉的完全疾病狀態[5-7]。本病常見Tricks現象，即通過患者學習感官刺激，以減輕肌張力障礙所致痛苦的現象，如睡覺、放松、說話、吹臉頰、散步、接觸冷水、打呵欠或喝飲料都可以緩解肌張力障礙。50%以上的BSP患者有1個或多個Tricks現象，最常見的是觸摸眼瞼、唱歌、哼唱和說話[7]。此病自發緩解少見，僅見于不到10%的患者，通常只發生在發病之初的5a[7]。其起病隱匿，癥狀不典型，可表現為眼澀、眼干、畏光和瞬目增多等眼部不適癥狀[8]。Meige綜合征的診斷主要基于臨床表現，尚無特異性輔助診斷方法，一線臨床醫師對其認識不足，容易漏診和誤診誤治。多數患者發病時患有BSP，常以眼部不適就診于眼科[9]。鑒于此，眼科醫師學習關注Meige綜合征十分必要，尤其針對主訴為伴或不伴有口下頜肌張力障礙的BSP患者，要警惕Meige綜合征。

2 危險因素

多數病例是原發性或特發性的，但也有繼發性病例，常由于長期接觸神經安定劑或腦部病灶所致[5]。此病發病平均年齡為60歲，預示年齡是Meige綜合征的獨立風險[5]。抑郁因素也是誘發和影響BSP的重要因素，Meige 綜合征患者所致BSP往往在壓力大、精神緊張、情緒不佳時癥狀加重[10]。另外，鼻骨骨折等頭面部外傷可能會引起BSP[11]。除此之外，部分抗精神病藥物(如利培酮、布洛南色林、氟哌啶醇和氯丙嗪)、止吐藥(如甲氧氯普胺)、多巴胺激動劑(如左旋多巴和溴隱亭)、部分抗抑郁藥(如選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑)、抗組胺藥和中藥檳榔可誘發Meige綜合征[5，12-13]。考慮以上因素可影響腦內多種神經遞質分泌從而引起多巴胺能受體超敏，中樞多巴胺能活動增強而引起頸面部肌張力障礙，在服用多巴胺能消耗劑后得到改善，因此預防Meige綜合征須重視以上因素。

3 治療方法

3.1藥物治療

3.1.1口服藥物口服藥物可有效改善Meige綜合征的BSP，該類藥物包括：(1)多巴胺受體拮抗劑，如氟哌啶醇；(2)抗膽堿能藥，如苯海索；(3)苯二氮卓類藥，如喹硫平、地西泮和氯硝西泮；(4)抗抑郁藥，如舍曲林[2]。研究顯示氯硝西泮對Meige癥狀有輕微改善作用[14]。5～20mg/d奧氮平的正常劑量可用于治療其他非經典型抗精神病藥物引起的特發性BSP[15]。但Zhao等[16]發現每晚0.5～10mg氯硝西泮和每晚1.25～3.75mg的奧氮平可使Meige綜合征加重，而右佐匹克隆可減輕其癥狀。盡管奧氮平可能誘發Meige綜合征，但奧氮平仍被認為是Meige綜合征的治療藥[17]。另有報道指出舍曲林和氟氯哌啶醇可致Meige綜合征的BSP[13]。鑒于藥物治療涉及眼科、神經科、藥劑科等多學科專業，且很多藥物具有雙面作用，既有治療作用，同時也是發病誘因，臨床使用須謹慎小心。建議早期病情較輕的患者可以首選單一藥物治療，如喹硫平、氯氮平等，謹慎聯合用藥，避免藥量疊加引發副作用加重[18]。

3.1.2局部注藥A型肉毒素(botulinum toxin-A，BTX-A)是肉毒桿菌產生的一種有毒蛋白質，局部注射能阻止乙酰膽堿在膽堿能突觸中釋放從而治療局部肌肉痙攣[14]。其注射劑在被批準使用30a后，仍然是治療BSP的一線療法[19]。臨床一般選擇在BSP最明顯的部位進行局部注射，亦可多點注射，即每眼5個位點，每點注射2.5IU BTX-A[20]。一般約1wk起效，約2wk達療效高峰，可持續3～6mo[2]。Jochim等[19]研究發現在長達29a的觀察中用BTX-A治療BSP和Meige綜合征是安全有效的。Saito等[14]研究使用阿立哌唑(aripiprazole，ARP) 3～6mg/d、苯海索(trihexyphenidyl，THP)2～8mg/d和每3mo注射1次BTX 40IU，此聯合療法獲得長期良好療效且無不良反應。猜想ARP極大可能改善肌張力障礙，THP可能具有提高ARP的療效并延長BTX-A有效作用時間的功效。雖然局部注射BTX-A可以有效緩解肌肉痙攣，但隨著神經的再生和毒素的代謝，遞質傳遞和肌肉功能可以逐漸恢復，導致肌張力障礙癥狀的復發[18]，其平均有效時間3～4mo，需要長期反復注射[20]。最常見的不良反應包括眼瞼下垂、局部組織腫脹、復視和面癱，其他副作用包括視力下降、眼紅燒灼感、眼疼、眼瞼水腫和松弛等[19]。另外，對于不同位點痙攣肌肉的注射劑量尚無統一標準，注射劑量偏大，易浸潤臨近組織，造成面癱、眼瞼閉合不全、復視等癥狀；注射劑量過小，則達不到明顯治療效果，且增加注射次數后，不僅造成注射部位的腫脹痛苦，還增加患者的治療周期和經濟負擔。

3.2手術治療

3.2.1眶周全肌切除術徐曉紅等[20]分別采用BTX-A注射治療和眶周全肌切除術治療BSP患者60例120眼，隨訪觀察6mo發現，對于初發BSP患者或輕中度患者可選擇BTX-A注射治療，短期療效顯著，但BTX-A注射6mo后容易復發，而眶周全肌切除術長期療效穩定，并可作為BTX-A注射后復發的有效治療途徑。但眼輪匝肌切除術易出現瞼裂閉合不全、眶上神經受損、眶上感覺缺失、眼瞼水腫、皮下血腫及皮瓣壞死、角膜炎等并發癥，對手術操作者要求較高，所以臨床應用并不廣泛[10]。

3.2.2面神經、三叉神經微血管減壓術+梳理術上海交通大學醫學院附屬新華醫院神經外科專家首先提出了“面神經、三叉神經微血管減壓術+梳理術”治療Meige綜合征，且對200例采用此種治療方式的患者進行長達2a的隨訪發現總體緩解率高達75%[21]。但此法樣本量較小，隨訪時間較短，仍需有效的大樣本研究證實其療效。

3.2.3腦深部電刺激術早在2010年，Inoue等[22]報道了1例難治性Meige綜合征患者接受雙側大腦蒼白球內側(globus pallidus internus，GPi)-腦深部電刺激術(deep brain stimulation，DBS)，隨訪研究10a證實此手術安全有效。2016年,Wang等[23]研究表明GPi和丘腦下核(subthalamic nucleus，STN)的DBS是治療藥物難治性顱頸部肌張力障礙的有效方法，且在年輕發病的患者中，較短的病程與長期GPi-DBS療效呈正相關。2018年，日本學者Horisawa等[24]進行了一項研究，納入16例Meige綜合征患者接受GPi-DBS治療，收集術前、術后3mo和末次隨訪結果，進一步證明GPi-DBS對多數Meige綜合征患者的長期療效。2019年，Wang等[4]進行的一項回顧性研究再次證明以上結論，并發現初始階段和術前疾病的嚴重程度是DBS治療Meige綜合征臨床療效的獨立預測因素。但即使確認了正確的電極位置，GPi-DBS在治療肌張力障礙中的無反應率仍可達17%[25]。Ouyang等[9]研究發現STN-DBS治療可改善Meige綜合征患者的癥狀，且無嚴重并發癥，證明STN和GPi均可作為電極植入位置[26]。2021年，Tian等[26]和Liu等[18]隨訪1a發現STN-DBS和GPi-DBS對原發性Meige綜合征的治療效果相似(改善率為50%～84.6%)，且STN-DBS對抑郁和焦慮癥狀的改善更好。這可能是STN臨近影響情緒的大腦結構，所以STN-DBS會改善抑郁癥[27]。以上研究均表明GPi-DBS或STN-DBS是治療Meige綜合征的有效且安全的方法，但Arag?o等[28]研究表明，STN-DBS治療后效果良好，而雙側GPi-DBS治療后效果不佳，未來仍需更多更大的樣本研究證實。臨床使用的脈沖寬度為60～120μs，振幅為1.5～4.0V，頻率為60～185Hz[22]，既往研究顯示，更高的電壓刺激可以達到更好的臨床效果，但副作用也可能增加[26]。手術并發癥包括術后早期癲癇發作和精神異常、電極移位、顱內出血、切口感染和腦脊液漏等。目前此類研究缺乏一些前瞻性研究，有必要對DBS治療Meige綜合征進行大規模、雙盲、多中心的臨床試驗。在未來應考慮更好的臨床結果和副作用之間的平衡，另外其昂貴的治療費用限制了其應用。

3.3中醫療法傳統中醫認為Meige綜合征屬于“痊證”范疇，究其病因的根本是肝腎陰虛、水不涵木，陰液不足致使血不榮絡，筋脈不能得到濡養，而至虛風內動，主張本病應以熄肝風、調和陰陽為治法。中醫湯劑包括天麻鉤藤飲加減、四君子湯合知柏地黃丸、瀉心導赤湯合瀉黃散、益氣聰明湯加減、杞菊地黃丸加減或養肝熄風湯加減、解痙緩急湯等。可平肝熄風、理氣活血從而治療Meige綜合征[29]。2010年，楊薇等[30]采用益氣聰明湯加減治療5例Meige綜合征患者，4例痊愈，1例好轉。丁忠輝等[31]用黃芪注射液、復方丹參注射聯合口服左旋多巴治療Meige綜合征患者25例，總有效率100%，證實中西醫結合治療Meige綜合征的有效性。考慮中藥活血祛淤、通絡止痙、補氣升陽；能擴張血管，改善腦部微循環，并有鎮靜、解痙、鎮痛作用，可改善皮膚血液循環及營養狀況；同時左旋多巴能抑制神經傳遞，控制震顫；說明中西藥結合既可提高藥物的協同治療作用，又可減少西藥的不良反應。莊禮興教授認為情志因素是Meige綜合征的最主要誘因，故針刺應從情治出發，選用具有安神、調神作用的四神針，百會、神庭、印堂等穴位為主的“調神針法”治療[32]。中醫認為“凡刺之法，先醒其神”，然后才能調神導氣。以養血平肝、鎮靜熄風，安神定痊、舒筋活絡為法治療Meige綜合征，鄒偉教授以安神理氣為主，采用頭體針配合面部穴位毛刺治療多例Meige綜合征均獲滿意效果[33]。姜穎等[34]研究使用針刺治療BSP型Meige綜合征患者17例，隨訪6mo發現，BSP總緩解率達88.2%，分析可能是由于針刺可刺激神經功能、疏通氣血、改善眼周局部循環、促進組織細胞的新陳代謝而達到消除痙攣的目的。在針刺治療的同時，莊禮興教授還配合耳穴壓豆進行治療，將通常30min的針刺療效延長到2～3d，從而延長治療的作用時間，提高了治療效果[32]。Zou等[35]研究發現針刺和當歸補血祛風湯單獨或聯合使用治療BSP均有一定臨床療效，聯合使用的療效優于單獨使用。Meta分析顯示針刺或配合其他療法治療BSP的療效高于常規西醫治療，但因其方法及選穴的多樣性，且暫無研究顯示其遠期療效及安全性，降低了針刺治療的可靠性[36]。盡管尚缺乏大樣本、多中心的隨機對照試驗驗證，但結合近年國內發表的相關文獻發現中醫療法是治療Meige綜合征毒副作用較小的有效措施。

4 小結與展望

目前關于Meige綜合征的研究多集中于神經科，既往研究報道發現眼科醫師對其關注尚少，而BSP是Meige綜合征最早、最常見的臨床癥狀，必然導致很大一部分患者首診于眼科，因此提高眼科醫師對此病的診治水平十分必要。針對其治療，原則上對早期患者首選口服單一藥物治療，結合局部注射BTX-A；中醫針灸和中西醫結合治療亦是很好的選擇；對于效果不佳及遷延不愈嚴重影響生活的患者，可考慮手術治療。Meige綜合征是一種涉及多學科的交叉性疾病，往往需要眼科、神經科和藥劑科協同治療，目前多數醫師對其認識不足，增加此類報道學習就顯得尤為重要。另外關于BSP的發病機制、治療藥物類別選擇、用藥劑量和療效之間的關系等尚不明確的現狀，為未來研究提供了方向。