多原發性肺癌的診斷和治療研究概況

謝超宇　張慶廣

【摘要】 肺癌的發病率在我國位居前列，也是導致死亡的主要癌癥之一。CT的廣泛應用提高了早期肺癌的診出率，包括肺部多發結節尤其是多發磨玻璃結節的檢出。多原發性肺癌（multiple primary lung cancer，MPLC）是指患者存在兩個或多于兩個的肺原發病灶。近年來由于CT的普及及醫療水平的提升，MPLC在臨床中的檢出率越來越高。目前我國對于MPLC的鑒別診斷、外科手術治療方式、非手術治療仍無統一標準，筆者就現今MPLC的診斷、外科手術方式、非手術治療等進行系統綜述。

【關鍵詞】 多原發性肺癌 鑒別診斷 肺葉切除術 靶向治療

Research Profile on Diagnosis and Treatment of Multiple Primary Lung Cancer/XIE Chaoyu， ZHANG Qingguang. //Medical Innovation of China， 2023， 20（36）： -184

[Abstract] The incidence of lung cancer is forefront in China， and it is also one of the main cancers leading to death. The widespread use of CT has improved the detection rate of early lung cancer， including the detection of multiple pulmonary nodules， especially multiple ground-glass nodules. Multiple primary lung cancer （MPLC） is defined as the presence of two or more primary lung lesions. In recent years， due to the popularity of CT and the improvement of medical level， the detection rate of MPLC in clinic is getting higher and higher. At present， there is no uniform standard for the differential diagnosis， surgical treatment methods and non-surgical treatment of MPLC in China. The author systematically reviews the current diagnosis， surgical methods and non-surgical treatment of MPLC and so on.

[Key words] Multiple primary lung cancer Differential diagnosis Pulmonary lobectomy Targeted therapy

First-author's address： Binzhou Medical University Hospital， Binzhou 256603， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.36.040

多原發性肺癌（multiple primary lung cancer，MPLC）指患者的肺內存在2個或2個以上原發病灶，根據不同病灶發病時間，又可將MPLC分為同時性MPLC（sMPLC）和異時性MPLC（mMPLC）[1]。目前臨床醫生較為認可的是將sMPLC定義為不同的原發性肺癌出現時間不超過6個月，mMPLC定義為不同的原發性肺癌出現時間大于6個月。由于CT的普及和臨床診療水平的提升，MPLC的發現率逐步提高。現階段我國在MPLC診療規范的討論上仍然存在不同爭議，關于MPLC與肺轉移癌（肺癌患者原發灶出現肺內轉移）的鑒別診斷仍沒有明確的金標準。本文就MPLC的診斷及治療研究概況綜述如下。

1 MPLC的診斷標準

1.1 M＆M標準

目前被大部分臨床醫生使用的MPLC診斷標準是1975年Martini和Melamed提出的，其標準包括，（1）sMPLC：①各原發病灶位于不同位置且互為獨立病灶；②各原發病灶有不同的組織學類型；③如果不同病灶擁有同樣的組織學類型：要求各病灶的起源不同且無相關解剖位置關系，無共同的淋巴引流且無肺外轉移。（2）mMPLC：①各原發病灶互為不同的組織學類型；②如果不同病灶有同樣的組織學類型：要求不同病灶出現時間間隔不少于2年，或起源不同，或第二病灶位置在同側不同肺葉或對側肺，且無共同的淋巴引流，無肺外轉移[2]。

1.2 美國胸科醫師協會（American college of chest physicians，ACCP）標準

ACCP在M＆M標準的基礎上提出新的診斷MPLC的標準，并兩次進行了對診斷標準的修改更新，在保留了M＆M標準的基礎上，補充和完善了分子生物學方面的檢測，進一步提出了更為詳細的評估方案，并將mMPLC不同原發灶出現間隔時間修改至4年[3-5]。

1.3 國際肺癌研究協會（international association for the study of lung cancer，IASLC）標準

IASLC于2016年就MPLC的診斷提出了更進一步的建議：綜合組織學評估在鑒別MPLC與肺癌的肺內轉移時可作為病理學標準的可靠途徑，比較基因組雜交（comparative genomic hybridization，CGH）可作為取得同一克隆起源的唯一分子生物學證據，其他如驅動基因突變、臨床表現及影像學提示，則只能起到輔助的作用[6]。因此在診斷MPLC時應結合分子證據、影像學提示、細胞形態結構等進一步分析。

2 MPLC與肺癌肺內轉移的鑒別診斷

2.1 影像學診斷

薄層CT或高分辨CT是診斷過程中不可或缺的輔助檢查。MPLC的病灶在CT觀察時多是含有磨玻璃成分的結節，而肺癌的肺內轉移病灶則多是表現為實性成分，影像上，磨玻璃或實性成分是鑒別MPLC與肺癌肺內轉移的一個重要表現[7]。但需要特別提醒的是部分表現為磨玻璃結節的病灶也可能是肺癌的肺內轉移。在對兩例多病灶肺腺癌的研究中，CT影像均呈現為磨玻璃結節，但可發現不同病灶擁有相同的起源，并有證據支持是肺內轉移[8]。正電子發射計算機體層顯像儀/X射線計算機體層攝影（positron emission computed tomography/X-ray computed tomography，PET/CT）也可作為鑒別MPLC與肺癌肺內轉移的一個輔助措施。Dijkman等[9]提出利用標準攝取值（SUV）診斷sMPLC，共搜集37例患者資料，研究結果顯示sMPLC患者第二原發灶的SUV明顯高于肺轉移癌患者（兩者SUV分別是58%、28%，P<0.001）。Suh等[10]研究出一種算法模型，在CT病變類型，CT病變形態，CT最大SUV（SUVmax）的差異及存在N2/3淋巴結轉移或遠處轉移的基礎上，結合臨床及影像數據，建立了具有四個連續決策步驟的新算法用于輔助診斷。研究顯示該模型在Suh等試驗的總病例數中可完成鑒別的病例數達到93.7%，在此基礎上，診斷結果準確度仍有88.9%。Liu等[11]通過比較每個腫瘤在PET-CT的SUVmax比值，指出其可能有助于將MPLC與肺轉移區分開。另外，需要注意的是，PET-CT對于實性成分<8 mm的結節和橫膈附近小結節的敏感度較低，僅作為鑒別診斷時的一個參考因素[12]。有研究顯示，篩查PET-CT和/或頭顱增強MRI對多發純磨玻璃結節（pure ground-grass nodule，pGGN）患者無顯著增益[13]。

2.2 分子生物學診斷

2.2.1 雜合性缺失（loss of heterozygosity，LOH）分析 LOH是指一個多態位點的生殖系雜合性轉變為體細胞純合性，表示等位基因的缺失[1]。有研究使用由六顆微衛星（D7S1824、D15S822、D2S1363、D10S1239、D6S1056和D22S689）分析的基因組DNA和PCR來鑒定來自12例患者的不一致等位基因變異，結果認為有助于區分MPLC和肺內轉移[14]。

2.2.2 p53基因突變分析 轉移性結節是由高度選擇性和進展的細胞產生的，它們更具侵襲性和高度轉移性。它們包含了基因的改變，包括p53基因的突變，這是維持在進展過程中獲得的惡性表型所必需的。p53基因突變通常先于轉移，因此p53基因突變模式的分析可作為多種癌癥鑒別診斷的克隆標記。Matsuzoe等[15]利用p53基因的基因改變作為MPLC和單個伴有肺內轉移的肺癌的鑒別標志物。861例接受肺切除術的原發性肺癌患者中有20例被選為研究對象，結果證明一部分的肺癌可能通過p53基因突變得以區分MPLC和肺內轉移。但需要注意的是，使用p53基因突變作為遺傳標記來分類MPLC可能并不完整，因為p53基因突變不會在所有病例中都被發現。

2.2.3 二代測序（next-generation sequencing，

NGS） NGS具有通量高、速度快、樣本量少、敏感度高等優點[16]，是近幾年來最有價值的分子診斷技術之一。NGS在通過檢測基因突變的基礎上來分析組織病理學難以評估的活檢標本是否有共同的起源。在鑒別多病灶肺癌是否為MPLC時，學者通過NGS檢測每個病灶的基因突變，發現原位癌、微浸潤或貼壁型肺腺癌的組織學類型相似，驅動突變的仍是不同主干，因此認為該類多病灶肺癌為MPLC[7]。Zheng等[17]采納了19例多處病變非小細胞肺癌患者，利用NGS對患者的組織標本進行了基因突變檢測，包括EGFR、KRAS、BRAF和NRAS，發現關鍵驅動突變可幫助鑒別MPLC和肺癌肺內轉移。

綜上所述，CT可較早發現肺內多發結節，MPLC的原發病灶在CT影像上多表現為磨玻璃成分為主的結節，而肺癌的肺內轉移在影像上則表現為以實性成分結節為主，但不排除肺內轉移也有部分可表現為磨玻璃結節。PET-CT的SUVmax比值可能有助于將MPLC與肺轉移癌區分開，但對于實性成分<8 mm的結節和橫膈附近小結節的敏感度較低。LOH及p53基因突變分析可輔助鑒別診斷MPLC及肺內轉移，但仍存在其局限性，難以區分實性結節，且使用p53基因突變作為遺傳標記來分類MPLC可能并不完整，因為p53基因突變不會在所有病例中都被發現。NGS可以作為傳統病理診斷有益的補充，通過對病變組織基因組突變進行配對來分析起源，通過判斷是否存在多個相同突變的基因診斷是否是肺癌的肺內轉移，對傳統組織病理手段無法判斷是否為MPLC亦或是肺癌肺內轉移時起重要輔助作用。因此，應通過影像學提示、病理特征、分子生物特征等方式綜合鑒別診斷MPLC和肺癌的肺內轉移。盡管鑒別困難，但由于這兩種類型肺癌的長期生存率明顯不同，區分MPLC和肺內轉移在臨床中仍然十分重要。肺內轉移，尤其是多發性轉移癌，預后極差，不宜行外科手術切除，而同期MPLC術后5年生存率則可達75.8%[18]。因此，在臨床中正確診斷MPLC是合理治療的基礎和關鍵。見圖1。

3 MPLC的外科手術方式

2013年ACCP提出應優先將多個以磨玻璃成分為主疑似肺癌的病灶考慮為MPLC，且治療方式應以手術為主[5]。我國對于MPLC的診療，目前仍無明確的指南，臨床上普遍接受MPLC以外科手術治療為主。關于MPLC手術方式（全肺切除、肺葉切除、肺段切除、楔形切除）的選擇目前仍存在爭議，治療MPLC的手術標準仍在研究中。在對mMPLC患者的研究中，有學者認為應以單側乃至雙側肺葉切除作為第二原發灶的手術方式，而非優先考慮肺段或楔形切除。但也有研究認為應以局部切除的手術方式為主。在為肺功能較差的患者選擇手術方式時，因為肺葉局部切除術和肺葉切除術后總生存率并無明顯不同，即使選擇肺葉局部切除作為手術方式可能導致術后復發率高于肺葉切除，但肺葉局部切除仍然是綜合考慮下可選擇的手術方案，且局部切除能為患者術后保留更多的肺功能，在已經切除第一原發灶所在肺葉的情況下，這一手術方案不僅改善患者術后生活質量，同時降低了術后并發癥及術后死亡率[19]。由于sMPLC患者的心肺功能較差，在臨床手術方案決策中常選擇有限切除（肺段切除術、亞肺葉切除術）。有研究選取了26例接受手術治療的sMPLC患者，發現選擇有限切除術后的患者的生存質量較行全肺切除術后的患者的生存質量更好[20]。

3.1 sMPLC手術治療

如果sMPLC病灶位于同一肺葉，可優先選擇給予肺葉切除術[21]。如果sMPLC患者的病灶位于同側不同肺葉或雙側肺，有研究認為應對主病灶行解剖性切除后以局部切除的方式處理次要病灶[22-23]，若各處病灶都較小可都行楔形切除。Qu等[24]認為對于≥3個病變的同時性多原發性肺腺癌，一期切除可能是安全可行的，手術操作盡量以亞肺葉切除為主，可產生滿意的預后。也有研究者提出分期手術治療sMPLC的策略，將sMPLC作為單獨的原發性肺癌進行治療，若次要病灶位于主病灶的對側肺，且臨床考慮為惡性程度較低，可將主要病灶切除后，定期密切隨訪次要病灶，若次要病灶出現新進展，再進行手術治療，結果證明，sMPLC的手術結果與作為單獨的原發性肺癌進行治療的手術結果一致且可接受，腫瘤大小是手術干預后sMPLC患者的唯一獨立預后因素[25]。有研究認為對于sMPLC患者，建議對至少一個病變（如果技術上可行）采用肺保留切除術（楔形切除或節段切除術）[26]。大多數研究沒有顯示兩次都行解剖切除相較于一次采取部分切除對短期或長期生存有任何差異。只有在不擔心術后肺儲備的情況下，才應以肺葉切除術的形式進行肺解剖性切除術，且應避免進行全肺切除術，特別是對于雙側同步病變，除非有絕對必要。Yu等[25]統計了97例sMPLC患者術后生存率，發現行肺葉切除術和亞肺葉切除術的患者的5年生存率沒有明顯差異，并且研究結果沒有發現擴大切除比肺葉切除術有更好的預后，因此認為有限切除并不是影響生存的重要預后因素。

3.2 mMPLC手術治療

對于mMPLC，首選的治療方式仍然是手術，研究顯示第二次手術并沒有顯著增加術后并發癥和圍手術期死亡的風險，術后５年總體生存率為50%～94%[27-28]。腫瘤直徑大小和患者身體情況應作為二次手術方式選擇的參考，若第二原發灶腫瘤直徑小于1 cm可選擇亞肺葉切除，直徑1～2 cm的第二腫瘤可依據患者心肺儲備功能決定手術方式，研究顯示選擇肺葉或亞肺葉切除的效果無顯著差異，當腫瘤直徑大于2 cm則推薦行肺葉切除術[29]。有研究結果表明，在接受手術切除的143例mMPLC患者中，對于腫瘤分期為I期的，肺葉切除術比亞肺葉切除術有更好的生存率，盡管差異并不十分顯著[30]。mMPLC患者如果已是全肺切除術后，對其進行二次手術時應更嚴謹地做好心肺儲備的評估，術前超聲心動圖排除肺動脈高壓和右心衰竭，通過術前測定肺功能來預計術后肺一氧化碳彌散量和第１秒用力呼氣容積可超過40%，心肺運動功能試驗最大攝氧量（VO2max）>10 mL/（kg·min），可考慮外科手術方式，但仍推薦行較為保留肺功能的亞肺葉切除；對于mMPLC患者已行全肺切除后，特別是切除右全肺后需行對側肺葉切除，或者存在呼吸衰竭風險者，則不推薦行外科手術治療[29]。

值得注意的是，有學者指出對于氣道播散（STAS）的早期肺癌，肺葉切除術預后效果優于亞肺葉切除術，Eguchi等[31]調查了1 497例接受肺葉切除術（n=970）或亞肺葉切除術（n=527）的T1N0M0肺腺癌患者，結果發現在T1期肺腺癌合并STAS的患者中，肺葉切除術的預后優于亞肺葉切除術。因此在治療T1期肺腺癌合并氣道播散的患者時，應盡可能選擇解剖性肺葉切除。

綜上所述，MPLC首先還是考慮手術治療為主，如非必要，盡量避免全肺切除，以肺葉切除術和亞肺葉切除術為首選。對于sMPLC，可選擇肺葉切除位于同一肺葉內的多處病灶；位于同側不同肺葉或雙側肺的病變，較合理的手術方式應是解剖性切除主病灶后再以局部切除的方式處理次要病灶，多處較小病灶可都行楔形切除。也有研究表明，有限切除并不是生存的一個重要預后因素，肺葉切除術和亞肺葉切除術無明顯差異。對于mMPLC，若第二原發灶腫瘤直徑<1 cm可選擇亞肺葉切除病灶，直徑1～2 cm的第二原發灶腫瘤行肺葉或亞肺葉切除效果無明顯差異，臨床中可依據患者心肺功能做決策，腫瘤直徑>2 cm建議行肺葉切除術，若患者先前已接受全肺切除術，則需更加謹慎評估患者心肺儲備，決定是否可行手術治療及確定手術范圍。需要注意的是，T1期肺腺癌合并STAS的患者中，肺葉切除術預后優于亞肺葉切除術。因此在對這一類型患者進行手術方式選擇時，應盡可能以解剖性肺葉切除為主。見圖2。

4 MPLC的非手術治療

4.1 立體定向放射治療（stereotactic radiotherapy，SRT）

是早期非小細胞肺癌患者無法行外科手術治療時有效的治療方法[32]，有研究表明在Ⅰ期非小細胞肺癌患者中行SRT和外科手術治療的總生存期無顯著差異[33]。目前作為標準治療方案用于不適合進行外科手術的患者。

4.2 免疫治療

免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）可作為主要的治療方法用于無驅動基因突變的晚期非小細胞肺癌患者[34]。然而也有研究指出，由于不同病灶基因突變和免疫微環境異質性的存在，免疫新輔助治療應用于MPLC可能不是最佳選擇[35]。

4.3 靶向治療

具有驅動基因突變的肺癌患者可應用靶向治療[36]。亞洲患者中EGFR突變率為45.8%～76.0%，有研究表明MPLC驅動基因突變的發生率較高，這表示靶向治療可以有效應用于MPLC患者中[37]。但有小樣本研究報道，MPLC最常見的EGFR突變不一致率為92.1%[36]，加之MPLC患者往往不能通過一次手術獲取所有病灶的分子病理，因此單一靶向藥物理論上不能兼顧所有病灶的治療[12]。

5 小結和展望

綜上所述，由于薄層CT及高分辨CT的廣泛應用，越來越多的MPLC被發現，但MPLC與肺內轉移的鑒別依舊是臨床上的重點及難點，本文概述了臨床上常用的鑒別手段，包括影像學診斷、分子生物學診斷（LOH、p53基因突變分析、NGS）。對于MPLC，目前臨床普遍認為以手術治療為首選，但手術范圍仍存在爭議，本文對MPLC不同情況下的手術范圍的選擇進行了概述。而對于非手術治療的MPLC患者，可選擇SRT、免疫、靶向等治療方法。值得注意的是，對于合并STAS的MPLC患者，手術方式可能有所不同，這一發現值得臨床醫生重視并進一步研究。

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（收稿日期：2023-11-25） （本文編輯：陳韻）