多種油脂肪乳在極低出生體重早產兒中的應用效果

楊欣　陳北洋　湛健萍

【摘要】 目的：分析多種油脂肪乳（MOFE）在極低出生體重（VLBW）早產兒治療中的應用效果。方法：將贛南醫學院第一附屬醫院2021年1月—2022年11月收治的45例VLBW早產兒作為本次觀察對象。根據隨機數字表法將患兒分成MOFE組、中/長鏈脂肪乳（MCFE/LCFE）組、長鏈脂肪乳（LCFE）組，各15例。分析三組的治療時間與住院總費用、并發癥發生率、生化及炎癥指標、體格生長情況。結果：MOFE組胃腸外營養時間和住院時間均短于MCFE/LCFE組、LCFE組，MOFE組住院總費用少于MCFE/LCFE組和LCFE組，差異均有統計學意義（P<0.05）。MOFE組腸外營養相關性膽汁淤積（PNAC）發生率顯著低于MCFE/LCFE組和LCFE組，且MOFE組的并發癥總發生率低于MCFE/LCFE組和LCFE組，差異均有統計學意義（P<0.05）。三組丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、直接膽紅素（DBIL）、總膽汁酸（TBA）、γ-谷氨酰轉肽酶（GGT）、甘油三酯（TG），降鈣素原（PCT）、C反應蛋白（CRP）、血清淀粉樣蛋白A（SAA）、體重、頭圍、身長組別與時間的交互效應均有統計學意義（P<0.05），三組組內不同時間點的時間單獨效應比較，差異均有統計學意義（P<0.05）。入院后1～4周，MOFE組TG、CRP、SAA均為三組最低；入院后2～4周，MOFE組DBIL、TBA、PCT均為三組最低；入院后3～4周，MOFE組GGT為三組最低；入院后4周，MOFE組體重為三組最高，差異均有統計學意義（P<0.05）。結論：在VLBW早產兒的營養治療中使用MOFE較MCFE/LCFE、LCFE可縮短住院時間，減少治療費用，減少PNAC的發生，在調節炎癥反應上具有優勢，具有良好的安全性。

【關鍵詞】 多種油脂肪乳 早產兒 極低出生體重

Application Effect of Multi-oil Fat Emulsion in Very Low Birth Weight Premature Infants/YANG Xin， CHEN Beiyang， ZHAN Jianping. //Medical Innovation of China， 2023， 20（36）： -150

[Abstract] Objective： To analyze the clinical effect of Multi-oil Fat Emulsion （MOFE） in the treatment of very low birth weight （VLBW） premature infants. Method： A total of 45 VLBW premature infants treated in the First Affiliated Hospital of Gannan Medical University from January 2021 to November 2022 were selected as the observation objects. According to the random number table method， they were divided into the MOFE group， the Medium and Long Chain Fat Emulsion （MCFE/LCFE） group， and the Long Chain Fat Emulsion （LCFE） group， with 15 cases in each group. The treatment time， total hospitalization cost， incidence of complications， biochemical and inflammatory indicators and physical growth of the three groups were analyzed. Result： The duration of parenteral nutrition and length of hospital stay in the MOFE group were shorter than those in the MCFE/LCFE group and LCFE group， the total hospitalization cost of the MOFE group was less than that in the MCFE/LCFE group and LCFE group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The incidence of PNAC in the MOFE group was significantly lower than that in the MCFE/LCFE group and LCFE group， and the total incidence of complications in the MOFE group was lower than that in the MCFE/LCFE group and LCFE group， with statistical significance （P<0.05）. The interaction effect of group and time about ALT， DBIL， TBA， GGT， TG， PCT， CRP， SAA， weight， head circumference and body length in the three groups were statistically significant （P<0.05）， and the individual effects of time at different time points in the three groups were statistically significant （P<0.05）. 1-4 weeks after admission， the TG， CRP and SAA in the MOFE group was the lowest among the three groups; 2-4 weeks after admission， the DBIL， TBA， PCT in the MOFE group were the lowest among the three groups; 3-4 weeks after admission， the GGT in the MOFE group was the lowest among the three groups; 4 weeks after admission， the body weight in the MOFE group was the highest among the three groups， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Compared with MCFE/LCFE and LCFE， the use of MOFE in the nutritional treatment of VLBW premature infants can shorten the length of hospital stay， reduce the cost of treatment and reduce the occurrence of PNAC， and has advantages in regulating inflammatory response and has good safety.

[Key words] Multi-oil Fat Emulsion Premature infant Very low birth weight

First-author's address： The First Affiliated Hospital of Gannan Medical University， Ganzhou 341000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.36.033

隨著我國三孩政策開放，早產兒的出生率有上升趨勢。早產兒腸道發育不成熟，營養吸收能力差[1]。腸外營養有利于促進各器官功能成熟，在極低出生體重（VLBW）早產兒的治療中具有重要地位。脂肪乳是兒科腸外營養不可缺少的一部分[2]。多種油脂肪乳（MOFE）、中/長鏈脂肪乳（MCFE/LCFE）、長鏈脂肪乳（LCFE）是臨床上常用的脂肪乳劑。本課題分別觀察MOFE、MCFE/LCFE、LCFE在VLBW早產兒中的應用療效，為脂肪乳的合理選擇提供臨床依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將贛南醫學院第一附屬醫院2021年1月—2022年11月收治的VLBW早產兒作為觀察對象。納入標準：（1）胎齡小于37周；（2）出生體質量小于1 500 g；（3）無法短期內達全腸內營養，擬胃腸外營養時間大于14 d。排除標準：存在嚴重的先天性畸形或遺傳代謝性疾病。脫落標準：因各種原因不能完成研究。根據隨機數字表法將患兒分為三組，包括：MOFE組、MCFE/LCFE組、LCFE組，每組15例。研究經本院醫學倫理委員會批準，所有患兒家屬均知情同意。

1.2 方法

MOFE組應用多種油脂肪乳注射液（C6～24）（生產廠家：Fresenius Kabi Austria GmbH，批準文號：國藥準字J20171018，規格：100 mL）。MCFE/LCFE組應用中/長鏈脂肪乳注射液（C6～24）（生產廠家：費森尤斯卡比華瑞制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20030609，規格：250 mL）。LCFE組應用脂肪乳注射液（C14～24）（生產廠家：西安力邦制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20033854，規格：100 mL）。患兒入院后根據分組不同輸注不同類別的脂肪乳劑，經中心靜脈或周圍靜脈利用微量泵輸注，每日持續泵注24 h，起始量0.5～1 g/（kg·d），可以0.5～1 g/（kg·d）的速度增加，最大不超過3.0 g/kg·d。患兒出生后第1天可給予小兒復方氨基酸注射液（18AA-I）[生產廠家：天津金耀藥業有限公司，批準文號：國藥準字H10900083，規格：20 mL︰1.348 g（總氨基酸）]，1～2 g/（kg·d），隨后每天增加1 g/kg，最大劑量

4 g/（kg·d）。起始糖速為4～6 mg/（kg·min），之后逐漸增加到10～12 mg/（kg·min），根據血糖耐受水平調整糖速。隨著腸內營養增加相應減少腸外營養量，當喂養量達到150 mL/（kg·d）時停止腸外營養，進行全腸內營養。依據實際情況進行母乳喂養或早產兒配方奶喂養。

1.3 觀察指標及評價標準

（1）比較三組的治療時間（開奶日齡、胃腸外營養時間、住院時間）和住院總費用。（2）比較三組治療4周內并發癥的發生情況，包括：支氣管肺發育不良（BPD）、腸外營養相關性膽汁淤積（PNAC）、腦室內出血（IVH）、膿毒癥、宮外生長遲緩（EUGR）、早產兒視網膜病變（ROP）。（3）每周監測血生化指標：丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉氨酶（AST）、直接膽紅素（DBIL）、總膽汁酸（TBA）、γ-谷氨酰轉肽酶（GGT）、甘油三酯（TG）。（4）每周監測炎癥指標：降鈣素原（PCT）、C反應蛋白（CRP）、血清淀粉樣蛋白A（SAA）。（5）每周監測體格發育指標：體重、頭圍、身長。血生化、炎癥及生長發育指標均連續評估4周，并比較入院當日與入院后4周指標的差異。

1.4 統計學處理

使用SPSS 26.0統計軟件分析，符合正態分布且方差齊性的計量資料用（x±s）表示，組間比較采單因素方差分析，多重比較采用LSD法。計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗或Fisher確切概率法。重復測量數據采用重復測量方差分析，時間與組別的交互作用、各分組干預措施的主效應比較采用重復測量協方差分析。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組一般資料比較

MOFE組男7例，女8例；胎齡28～32周，平均（30.00±1.24）周；體重0.98～1.30 kg，平均（1.15±0.11）kg；MCFE/LCFE組男6例，女9例；

胎齡28～32周，平均（30.38±0.96）周；體重1.06～1.31 kg，平均（1.18±0.06）kg；LCFE組男10例，女5例；胎齡28～32周，平均（29.70±1.31）周；體重0.99～1.28 kg，平均（1.13±0.10）kg。三組性別構成比、胎齡、體重等資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 三組治療時間與住院費用比較

MOFE組胃腸外營養時間和住院時間均短于MCFE/LCFE組、LCFE組，MOFE組住院總費用低于MCFE/LCFE組、LCFE組，差異均有統計學意義（P<0.05），見表1。

2.3 三組并發癥發生率比較

MOFE組PNAC發生率顯著低于MCFE/LCFE組、LCFE組，且MOFE組的并發癥總發生率低于MCFE/LCFE組、LCFE組，差異均有統計學意義（P<0.05），見表2。

2.4 三組生化、炎癥、體格發育指標比較

三組ALT、DBIL、TBA、GGT、TG、PCT、CRP、SAA、體重、頭圍、身長組別與時間的交互效應均有統計學意義（P<0.05），三組組內不同時間點的時間單獨效應比較，差異均有統計學意義（P<0.05）。入院后1～4周，MOFE組TG、CRP、SAA均為三組最低；入院后2～4周，MOFE組DBIL、TBA、PCT均為三組最低；入院后3～4周，MOFE組GGT為三組最低；入院后4周，MOFE組體重為三組最高，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表3、4、5。

3 討論

隨著我國新生兒診療技術水平的提高，越來越多早產兒得到成功救治[3]。VLBW早產兒臟器發育不成熟，腸外營養支持對VLBW早產兒的救治成功至關重要。腸外營養液組分包括葡萄糖、氨基酸、脂肪乳、維生素及電解質等[4]。脂肪乳是腸外營養的重要供能物質，提供非蛋白質能量及必須脂肪酸[5]。MOFE、MCFE/LCFE、LCFE中，LCFE是較為傳統的脂肪乳，其組分主要包括大豆油、卵磷脂、甘油等物質，其ω-6脂肪酸、植物甾醇含量較高[5]。MCFE/LCFE組分主要包括大豆油、中鏈甘油三酸酯、卵磷脂、甘油等物質。MOFE主要含有大豆油、中鏈甘油三酸酯、橄欖油、魚油等物質。使用MOFE的ω-3脂肪酸濃度更高，且相比于傳統的脂肪乳，其ω-6脂肪酸濃度更低[6]。

本研究結果顯示MOFE較MCFE/LCFE、LCFE顯著縮短了患兒的住院時間、住院總費用（P<0.05）。Feng等[7]的研究發現重癥患者使用富含ω-3脂肪酸脂肪乳后，相比于使用不富含ω-3脂肪酸的脂類乳劑的患者，住院時間顯著縮短，并發癥總發生率、住院總費用顯著減少（P<0.05），說明使用MOFE有較好的經濟節約效益。本研究在胃腸外營養時間方面，MOFE顯著短于LCFE組、MCFE/LCFE組（P<0.05）。MOFE含中鏈脂肪酸和豐富的維生素E，而植物固醇含量較低，使得機體耐受性好，供能快，有利于縮短生理性體重下降期，有利于縮短胃腸外營養時間，對肝功能及血脂的影響更小，對肝臟具有保護作用，能降低并發癥的發生率，從而有利于縮短住院時間，減少住院總費用[8-9]。

本研究數據表明，三種脂肪乳在BPD、IVH、膿毒癥、EUGR、ROP的發生率上無統計學差異（P>0.05），但MOFE組的并發癥總發生率低于MCFE/LCFE組、LCFE組，MOFE組PNAC的發生率顯著低于MCFE/LCFE組、LCFE組（P<0.05）。有研究表明，腸外營養時間超過2周的嬰兒有18%～67%的可能會發生肝損傷和膽汁淤積[10]。Torgalkar等[11]和Jackson等[12]研究表明MOFE較LCFE具有更低的膽汁淤積發生率，且在接受腸外營養治療2周以上的重癥新生兒中，使用MOFE有助于預防PNAC的發生。Zou等[13]的研究分析表明使用含魚油的脂肪乳劑可以減少極低出生體重兒PNAC的發生。對于膽汁淤積的發病機制考慮與脂肪乳中的植物甾醇有關，植物甾醇是在植物油中發現的植物性化合物，存在于大豆中。可能通過植物甾醇和細胞因子對核受體信號的抑制作用，引起小管膽汁酸、膽紅素和固醇轉運蛋白的失調，從而導致膽汁淤積和增強肝臟植物甾醇的累積[14]。而且炎癥反應的過度激活促進PNAC的發生，多種因素誘發的炎癥因子產生增加導致的肝損害及肝功能障礙。BPD、膿毒癥、ROP等并發癥的發生與炎癥反應的激活密切相關。MOFE植物甾醇含量較低，且提高了ω-3脂肪酸的比例，ω-3 脂肪酸可通過多種途徑抑制炎癥反應[15]。這或許可以從理論上解釋MOFE組具有更低的PNAC發生率及并發癥總發生率。

本研究發現三組ALT、DBIL、TBA、GGT、TG、PCT、CRP、SAA、體重、頭圍、身長組別與時間的交互效應均有統計學意義（P<0.05），三組組內不同時間點的時間單獨效應比較，差異均有統計學意義（P<0.05）。入院后1～4周，MOFE組TG、CRP、SAA均為三組最低；入院后2～4周，MOFE組DBIL、TBA、PCT均為三組最低；入院后3～4周，MOFE組GGT為三組最低；入院后4周，MOFE組體重為三組最高，差異均有統計學意義（P<0.05）。有研究結果顯示腸衰竭相關性肝病的患兒經含魚油脂肪乳劑治療后CRP、TNF-α、白細胞總數較使用前顯著下降[16]。Al-Leswas等[17]發現在給重癥胰腺炎患者使用含有魚油的脂肪乳劑作為營養支持與不含魚油的脂肪乳劑相比，前者的白細胞計數、CRP、白介素-8顯著低于不含魚油組。使用含魚油的脂肪乳劑有利于控制全身炎癥反應綜合征，減輕炎癥反應。二十碳五烯酸（EPA）、二十二碳六烯酸（DHA）是在油魚類和魚油補充劑中發現的主要ω-3脂肪酸，這些脂肪酸能部分抑制炎癥反應過程，包括白細胞趨化性、黏附分子表達和白細胞-內皮細胞黏附相互作用、ω-6脂肪酸花生四烯酸產生前列腺素和白細胞三烯等類二十烷類化合物以及腫瘤壞死因子（TNF）-α和白介素（IL）-1β等炎癥細胞因子的產生[18]。早期給予含魚油的脂肪乳劑可以降低血清IL-1β和IL-6水平[19]。本研究結果顯示MOFE組在PCT、CRP、SAA的上升趨勢低于MCFE/LCFE組、LCFE組，也顯示其調節炎癥反應的優勢。

綜上所述，在VLBW早產兒的營養治療中使用MOFE較MCT/LCFE、LCFE可縮短住院時間，減少治療費用，減少PNAC的發生，在調節炎癥反應上具有優勢，具有良好的安全性。

參考文獻

[1] KARTHIGESU K，BERTOLO R F，BROWN R J.Parenteral nutrition and oxidant load in neonates[J].Nutrients，2021，13（8）：2631.

[2] LAPILLONNE A，FIDLER MIS N，GOULET O，et al.

ESPGHAN/ESPEN/ESPR/CSPEN guidelines on pediatric parenteral nutrition：Lipids[J].Clinical Nutrition（Edinburgh，Scotland），2018，37（6 Pt B）：2324-2336.

[3]林慧佳，沈曉霞，倪映華，等.多種油脂肪乳在超低出生體重兒中應用的療效分析[J].中國當代兒科雜志，2021，23（3）：229-235.

[4]李婷，裴藝芳，張田，等.SMOF脂肪乳與MCT/LCT脂肪乳應用效果對比分析[J].中國醫療保險，2021（5）：71-75.

[5] MUNDI M S，MARTINDALE R G，HURT R T.Emergence of mixed-oil fat emulsions for use in parenteral nutrition[J].JPEN.Journal of Parenteral and Enteral Nutrition，2017，41（1_suppl）：3S-13S.

[6] DAI Y，SUN L，LI M，et al.Comparison of formulas based on lipid emulsions of olive oil，soybean oil， or several oils for parenteral nutrition：a systematic review and meta-analysis[J].Advances in Nutrition（Bethesda，Md.），2016，7（2）：279-286.

[7] FENG Y，LI C，ZHANG T，et al.Parenteral nutrition including an omega-3 fatty-acid-containing lipid emulsion for intensive care patients in China： a pharmacoeconomic analysis[J].ClinicoEconomics and Outcomes Research： CEOR，2017，9：547-555.

[8]曾曉艷，莫蔚農，孔云偉，等.多種油脂肪乳腸外營養對極低出生體重兒的影響[J].浙江臨床醫學，2022，24（4）：602-604.

[9]楊冠聰，朱江華，趙穎，等. 添加多種油脂肪乳在早產兒全靜脈營養中的價值和安全性研究[J]. 中國實用醫藥，2020，15（29）：17-19.

[10] FELDMAN A G，SOKOL R J.Neonatal cholestasis：emerging molecular diagnostics and potential novel therapeutics[J].Nature Reviews.Gastroenterology & Hepatology，2019，16（6）：346-360.

[11] TORGALKAR R，DAVE S，SHAH J，et al.Multi-component lipid emulsion vs soy-based lipid emulsion for very low birth weight preterm neonates： a pre-post comparative study[J].

J Perinatol，2019，39（8）：1118-1124.

[12] JACKSON R L，WHITE P Z，ZALLA J.SMOFlipid vs intralipid 20%：effect of mixed-oil vs soybean-oil emulsion on parenteral nutrition-associated cholestasis in the neonatal population[J].JPEN J Parenter Enteral Nutr，2021，45（2）：339-346.

[13] ZOU T，LI J，ZHU Y，et al.Fish oil-containing lipid emulsions prevention on parenteral nutrition-associated cholestasis in very low birth weight infants： a meta-analysis[J].World Journal of Pediatrics：WJP，2022，18（7）：463-471.

[14] EL KASMI K C，ANDERSON A L，DEVEREAUX M W，et al.

Phytosterols promote liver injury and Kupffer cell activation in parenteral nutrition-associated liver diseas[J].Science Translational Medicine，2013，5（206）：206ra137.

[15] CALDER P C.Omega-3 polyunsaturated fatty acids and inflammatory processes：nutrition or pharmacology？[J].British Journal of Clinical Pharmacology，2013，75（3）：645-662.

[16] ZHANG T，WANG N，YAN W，et al.Effect of a fish oil-based lipid emulsion on intestinal failure-associated liver disease in children[J].European Journal of Clinical Nutrition，2018，72（10）：1364-1372.

[17] AL-LESWAS D，ELTWERI A M，CHUNG W，et al.

Intravenous omega-3 fatty acids are associated with better clinical outcome and less inflammation in patients with predicted severe acute pancreatitis： a randomised double blind controlled trial[J].Clinical Nutrition（Edinburgh，Scotland），2020，39（9）：2711-2719.

[18] CALDER P C.Omega-3 fatty acids and inflammatory processes：from molecules to man[J].Biochemical Society Transactions，2017，45（5）：1105-1115.

[19] HSIAO C，LIN H，CHANG Y，et al.Intravenous fish oil containing lipid emulsion attenuates inflammatory cytokines and the development of bronchopulmonary dysplasia in very premature infants： a double-blind， randomized controlled trial[J].Clinical Nutrition（Edinburgh，Scotland），2019，38（3）：1045-1052.

（收稿日期：2023-04-03） （本文編輯：郝天煜）