雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片周期治療與連續治療對卵巢早衰患者炎癥指標、激素和血脂水平的影響

劉丹

【摘要】 目的：探討雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片周期治療與連續治療對卵巢早衰（POF）患者血清炎癥指標、激素和血脂水平的影響。方法：采用隨機抽簽法將2019年3月—2022年2月在宜春市第二人民醫院進行治療的70例POF患者分為對照組和觀察組，每組35例。兩組均給予雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片，觀察組進行周期治療，對照組進行連續治療。比較兩組治療前后的性激素[血清雌二醇（E2）、卵泡刺激素（FSH）、促黃體生成素（LH）]、血脂[總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）]、血清炎癥指標[腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-21（IL-21）、白細胞介素-1β（IL-1β）]水平及子宮內膜厚度，比較兩組不良反應發生率。結果：治療后，兩組的血清FSH、LH、TC、TG、LDL-C、TNF-α及IL-21均較治療前有所降低，兩組E2、HDL-C、IL-1β均較治療前有所提高，差異均有統計學意義（P<0.05），但上述指標兩組組間比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。治療后，兩組子宮內膜厚度均較治療前增厚，且觀察組子宮內膜厚度明顯較對照組更厚，差異均有統計學意義（P<0.05）。觀察組不良反應總發生率（5.71%）低于對照組（22.86%），差異有統計學意義（P<0.05）。結論：給予POF患者雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片周期治療和連續治療均能改善性激素及血脂水平，能有效緩解炎癥；周期治療在改善POF患者子宮內膜厚度及降低不良反應發生率方面效果更佳。

【關鍵詞】 卵巢早衰 雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片 周期治療 連續治療 性激素

Effects of Cyclic and Continuous Treatment with Estradiol Tablets/Estradiol and Dydrogesterone Tablets on Inflammatory Markers， Hormones and Lipid Levels in Patients with Premature Ovarian Failure/LIU Dan. //Medical Innovation of China， 2023， 20（36）： 0-059

[Abstract] Objective： To explore the effects of cyclic and continuous treatment with Estradiol Tablets/Estradiol and Dydrogesterone Tablets on inflammatory markers， hormones and lipid levels in patients with premature ovarian failure （POF）. Method： A total of 70 patients with POF who were treated in the Second People's Hospital of Yichun from March 2019 to February 2022 were divided into the control group and the observation group by random lottery method， with 35 cases in each group. Both groups were given Estradiol Tablets/Estradiol and Dydrogesterone Tablets， the observation group received cycle treatment， while the control group received continuous treatment. The levels of sex hormones [serum estradiol （E2）， follicle stimulating hormone （FSH）， luteinizing hormone （LH）]， blood lipids [total cholesterol （TC）， triglyceride （TG）， low density lipoprotein cholesterol （LDL-C）， high density lipoprotein cholesterol （HDL-C）]， and serum inflammatory indicators [tumor necrosis factor-α （TNF-α）， interleukin-21 （IL-21），

interleukin-1β （IL-1β）] and endometrium thickness were compared between the two groups before and after treatment. The incidence of adverse reactions was compared between the two groups. Result： After treatment， the serum FSH， LH， TC， TG， LDL-C， TNF-α and IL-21 of the two groups were lower than those before treatment， and the E2， HDL-C and IL-1β of the two groups were higher than those before treatment， the differences were statistically significant （P<0.05）， but there were no statistically significant differences of the above indicators between the two groups （P>0.05）. After treatment， the endometrium thickness of the two groups were thicker than those before treatment， and the endometrium thickness of the observation group was significantly thicker than that of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The total incidence of adverse reactions in the observation group （5.71%） was lower than that in the control group （22.86%）， the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Cyclic and continuous treatment with Estradiol Tablets/Estradiol and Dydrogesterone Tablets in the patients with POF can improve the levels of sex hormones and blood lipids， and effectively relieve inflammation; cyclic treatment has a better effect on improving endometrium thickness and reducing the incidence of adverse reactions in patients with POF.

[Key words] Premature ovarian failure Estradiol Tablets/Estradiol and Dydrogesterone Tablets Cyclic treatment Continuous treatment Sex hormone

First-author's address： The Second People's Hospital of Yichun， Jiangxi Province， Yichun 336000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.36.014

卵巢早衰（POF）是臨床上較為常見的婦科疾病之一，是指女性因卵巢功能的衰竭導致40歲之前出現閉經的現象，給患者的內分泌以及生殖系統造成嚴重影響，若不及時給予有效的救治措施，不僅可導致患者不孕，同時也會誘發骨骼及心血管等方面的疾病[1]。目前臨床上以補充雌孕激素作為POF的主要治療手段，能有效緩解患者的臨床癥狀，改善閉經情況，同時在降低心腦血管疾病發生風險方面具有積極意義[2]。近年來有報道稱，雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片作為一種復合制劑，與傳統的激素療法相比較，在促進患者月經恢復，治療POF中的臨床療效更為顯著[3]。但目前臨床上有關雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片不同用藥方案治療POF的相關報道較少，為了進一步探討雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片周期治療和連續治療對POF患者的有效性及對其血清炎癥指標、激素的影響，本次研究選取2019年3月—2022年2月宜春市第二人民醫院收治的70例POF患者開展研究，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年3月—2022年2月在本院進行治療的70例POF患者。納入標準：（1）年齡<40歲；（2）均符合文獻[4]《臨床診療指南：婦產科學分冊》中POF的診斷標準；（3）對本次試驗使用的藥物無過敏現象。排除標準：（1）近期服用過激素類藥物；（2）患有精神疾病，無法配合完成試驗；（3）合并內分泌系統疾病；（4）肝、腎功能障礙。采用隨機抽簽法將患者分為觀察組和對照組，每組35例。本研究倫理審批材料齊全（倫理批號：YC2019031026），經本院醫學倫理委員會批準，患者及其家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法

觀察組施以雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片周期治療。口服雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片復合包裝（生產廠家：Abbott Biologicals B.V.，注冊證號：H20150345，規格：雌二醇片含雌二醇2 mg；雌二醇地屈孕酮片含雌二醇2 mg和地屈孕酮10 mg），1次/d，每次1片，連續服用28 d（1個周期）。其中前14 d患者每日口服白色片（含雌二醇2 mg）1片，后14 d則每日口服灰色片（含雌二醇2 mg和地屈孕酮10 mg）1片。若患者在治療期間未來月經，則停藥7 d后再次用藥；若治療期間來月經，則于生理周期第5～7 d開始再次用藥，連續治療6個周期。對照組則進行連續治療：連續口服雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片6個周期，中間不間斷，且服藥方法同觀察組。

1.3 觀察指標及評價標準

采集兩組治療前后的5 mL空腹靜脈血，3 000 r/min

離心10～15 min，離心半徑10 cm，取上清液，置于-80 ℃冰箱內保存待檢。（1）治療前后，采用化學發光免疫分析法對兩組性激素水平進行檢測，主要包括血清雌二醇（E2）、卵泡刺激素（FSH）、促黃體生成素（LH）。（2）應用全自動生化分析儀[型號：HF-240，廠家：愛來寶（濟南）醫療科技有限公司]對兩組治療前后的血脂水平進行檢測，主要包括總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）。（3）于治療前后進行超聲檢查，評估子宮內膜厚度情況，同時采用酶聯免疫吸附法檢測兩組治療前后的血清炎癥指標水平，主要包括腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-21（IL-21）、白介素-1β（IL-1β）。（4）評估兩組治療期間不良反應發生率。

1.4 統計學處理

本次研究統計學軟件SPSS 22.0進行處理，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；計數資料用率（%）表示，采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較

兩組在年齡、體重指數（BMI）、病程方面比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

2.2 兩組E2、FSH、LH比較

治療前，兩組血清E2、FSH、LH比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組血清FSH、LH均較治療前有所降低，血清E2較治療前有所提高，差異均有統計學意義（P<0.05）；但上述指標兩組組間比較差異均無統計學意義（P>0.05）。見表2。

2.3 兩組TC、TG、LDL-C、HDL-C比較

治療前，兩組TC、TG、LDL-C、HDL-C比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組TC、TG、LDL-C均較治療前下降，兩組HDL-C均較治療前有所提高，差異均有統計學意義（P<0.05）；但上述指標兩組組間比較差異均無統計學意義（P>0.05）。見表3。

2.4 兩組TNF-α、IL-21、IL-1β和子宮內膜厚度比較

治療前，兩組TNF-α、IL-21、IL-1β和子宮內膜厚度比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組TNF-α、IL-21均較治療前下降，IL-1β較治療前升高，子宮內膜厚度均較治療前更厚（P<0.05）；且與對照組相比較，治療后觀察組子宮內膜厚度更厚，差異有統計學意義（P<0.05），但兩組間TNF-α、IL-21及IL-1β比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。見表4。

2.5 兩組不良反應發生率比較

觀察組不良反應發生率（5.71%）低于對照組（22.86%），差異有統計學意義（字2=4.200，P=0.040），見表5。

3 討論

隨著年齡的增長，女性卵巢功能的衰退屬于一種正常的生理現象，并多見于圍絕經期[5]。POF又被稱為早發性卵巢功能不全，指女性的卵巢在40歲之前失去正常功能。其中周期性激素補充療法是目前臨床上治療POF的主要方式，通過口服雌激素藥物來對患者體內的激素水平進行調控，從而促進患者形成規律性撤退性出血，有利于促使月經恢復正常，改善患者臨床癥狀[6-7]。但長期服用該類藥物不僅容易產生耐藥性，導致患者停藥后容易出現復發的情況，且有報道稱，長時間使用雌激素類藥物可能會增加乳腺癌的發生風險[8]。

雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片是近年來臨床上治療POF的激素替代藥物，其主要成分是雌二醇與地屈孕酮。目前國內外已有大量文獻證實雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片在治療POF方面具有較高的臨床價值[9-10]，可取得和傳統的周期性激素補充療法相當的治療效果。本研究分別采用雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片周期治療及連續治療兩種不同的給藥方式對POF進行治療，研究結果顯示，治療后兩組的FSH、LH水平及TC、TG、LDL-C水平均有所降低，且E2、HDL-C水平均有所提高，但兩組間比較差異不明顯，提示對POF患者給予雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片周期治療和連續治療均能對患者的性激素和血脂水平起到良好的調節作用。分析原因可能是因為雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片主要成分中的17β-雌二醇是一種從植物中提取出來的天然雌激素，和人體內的E2是相對應的，無須進行轉換就能直接作用于雌激素受體，從而能有效對患者的內分泌功能予以調控，在促進其卵巢功能恢復方面具有積極意義[11-12]。此外與傳統的雌激素治療方式相比較，雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片可通過改善POF患者的體內的雌激素水平，從而起到恢復內分泌平衡的作用，進而影響多鏈式脂肪酶的活性，最終可對患者的血脂水平起到有效的調控作用[13-15]。

有報道稱，當女性體內的IL-1β水平出現異常降低的情況，會對其卵泡的發育產生一定影響[16]，IL-1β在女性排卵以及卵泡發育中起到重要作用；TNF-α作為重要的生物活性細胞因子，主要來自單核巨噬細胞，并參與到全身炎癥當中[17]。和健康女性人群相比較，POF患者的TNF-α水平明顯較高；而IL-21對免疫細胞具有強烈的調節作用[18]。本研究選取上述三種指標作為評估POF患者的血清炎癥指標。研究結果顯示，治療后兩組的TNF-α、IL-21水平均有所下降，且IL-1β水平均有所上升，提示采用雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片周期治療和連續治療均可有效改善POF患者的機體炎癥水平，考慮原因可能是因為雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片可通過補充體內的雌激素，從而能使雌激素水平低下所引發的相關癥狀，同時也能對患者的內分泌系統進行有效調節，改善自身免疫紊亂，有利于緩解機體炎癥[19-20]。

除此之外，本次研究結果還顯示，治療后觀察組子宮內膜厚度厚于對照組，提示應用雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片周期治療在改善POF患者子宮內膜厚度方面的作用更好。究其原因可能是因為雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片主要成分中的地屈孕酮接近于人體內的孕酮，有利于促進子宮形成完全的分泌期內膜，能有效起到修復子宮內膜，增加子宮內膜厚度的作用，而采用連續用藥的治療方法，則能充分發揮藥效，進一步提高治療效果[21-22]。因此對于子宮內膜較薄的POF患者，建議采用雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片連續用藥的治療方法。此外，本次試驗中，觀察組不良反應發生率低于對照組，表明雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片周期治療則在降低不良反應發生率方面更優，分析原因可能與連續用藥所造成的藥物累積所產生的毒副作用從而增加不良反應發生風險有關。

綜上所述，采用雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片周期治療和連續治療均能有效改善POF患者的性激素和血脂水平，同時也有利于緩解機體炎癥。雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片周期治療在改善子宮內膜厚度及降低不良反應發生率方面更優。臨床應根據POF患者的實際情況，選擇最為合適的治療方法。

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（收稿日期：2023-03-27） （本文編輯：郝天煜）