阿加曲班聯合抗血小板藥物治療后循環穿支動脈粥樣硬化疾病型急性腦梗死患者的效果分析

秦勇 許文杰 王楓 凌雪輝 蔣瑞沖 王琦偉

【摘要】 目的：探討阿加曲班聯合抗血小板藥物治療后循環穿支動脈粥樣硬化疾病（BAD）型急性腦梗死患者的效果。方法：選取2021年1月—2023年1月于上海市第七人民醫院就診的后循環BAD型急性腦梗死患者90例，經隨機數字表法分為對照組和觀察組，各45例。對照組給予常規抗血小板藥物治療，觀察組于對照組治療方案基礎上給予阿加曲班治療。觀察兩組神經損傷相關因子、腦血管儲備功能（CVRC）、不良反應。結果：治療后，觀察組神經損傷相關因子水平均較對照組更低，差異均有統計學意義（P<0.05）；治療后，觀察組收縮期峰值血流速度高于對照組，阻力指數較對照組更低，差異均有統計學意義（P<0.05）；兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。結論：阿加曲班聯合抗血小板藥物應用于后循環BAD型急性腦梗死患者的治療，可以有效減輕神經損傷，改善CVRC，且不會增加不良反應的發生。

【關鍵詞】 阿加曲班 穿支動脈粥樣硬化疾病 后循環 急性腦梗死 腦血管儲備功能

Effect Analysis of Argatroban Combined with Antiplatelet Drug in the Treatment of Patients with Posterior Circulation Branch Atherosclerosis Disease Type Acute Cerebral Infarction/QIN Yong， XU Wenjie， WANG Feng， LING Xuehui， JIANG Ruichong， WANG Qiwei. //Medical Innovation of China， 2023， 20（36）： 0-013

[Abstract] Objective： To evaluate the effect of Argatroban combined with antiplatelet drug in the treatment of patients with posterior circulation branch atherosclerosis disease （BAD） type acute cerebral infarction. Method： A total of 90 patients with posterior circulation BAD type acute cerebral infarction treated in Shanghai Seventh People's Hospital from January 2021 to January 2023 were selected and divided into control group and observation group according to random number table method， with 45 cases in each group. The control group was treated with conventional antiplatelet drug， and the observation group was treated with Argatroban based on the treatment regimen of the control group. Nerve injury related factors， cerebrovascular reserve capacity （CVRC） and adverse reactions were observed in the two groups. Result： After treatment， the levels of nerve injury related factors in the observation group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After treatment， the peak systolic blood flow velocity in observation group was higher than that in control group， and the resistance index in observation group was lower than that in control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. Conclusion： Argatroban combined with antiplatelet drug in the treatment of patients with posterior circulation BAD type acute cerebral infarction can effectively reduce nerve injury and improve CVRC， and does not increase the occurrence of adverse reactions.

[Key words] Argatroban Branch atherosclerosis disease Posterior circulation Acute cerebral infarction Cerebrovascular reserve capacity

First-author's address： Shanghai Seventh People's Hospital， Shanghai 200137， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.36.003

穿支動脈粥樣硬化疾病（BAD）是急性腦梗死的臨床常見發病原因之一[1]，BAD引起的梗死面積相對較小，但仍可在多種因素誘導下導致病情向進展性腦梗死發展，進而引發嚴重的神經功能損傷[2-3]。現階段，臨床上對腦梗死急性期的治療主要以溶栓、抗血小板治療和血管內治療為主。但臨床實踐發現，由于后循環BAD型腦梗死治療的目標血管為穿支動脈，常規的抗血小板治療方案在這類患者中的治療效果有待提升。有學者發現，輕型后循環腦梗死患者即使在治療窗口內進行溶栓治療，其再次惡化風險仍然較高[4]。因此，對后循環BAD型急性腦梗死患者的抗凝效果進行優化具有重要臨床意義。阿加曲班是一種能夠與凝血酶進行可逆性、高選擇性結合并對其活性進行抑制的新型抗凝劑[5]，其在前循環腦梗死中的應用效果已得到證實[6]，但其在后循環BAD型急性腦梗死患者中的應用效果尚待更多臨床實踐驗證。本研究將阿加曲班聯合抗血小板藥物應用于后循環BAD型急性腦梗死患者的治療，旨在探究其對神經損傷情況、腦血管儲備功能（CVRC）的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年1月—2023年1月于上海市第七人民醫院就診的后循環BAD型急性腦梗死患者90例。納入標準：（1）符合急性腦梗死診斷標準[7]；（2）經MRI、CT等影像學檢查發現病變部位在后循環穿支動脈；（3）入組前未接受動靜脈溶栓治療；（4）發病到接受治療時間不超過5 h。排除標準：（1）對本研究使用的藥物存在過敏；（2）有嚴重顱腦外傷史；（3）存在動脈瘤、顱內腫瘤、腦動靜脈畸形。經隨機數字表法將患者分為對照組和觀察組，兩組病例數均為45例。研究經本院醫學倫理委員會批準后進行，所有患者或家屬均簽署書面知情同意書。

1.2 方法

兩組患者入院后，均予以低流量吸氧，抗感染、維持水電解質平衡、控制顱內壓、降血壓、控制血糖、調節血脂、清除氧自由基等對癥治療。

對照組給予常規抗血小板藥物治療。選擇阿司匹林（生產廠家：拜耳醫藥保健有限公司，批準文號：國藥準字J20130078，規格：100 mg）進行治療，每天1次，每次100 mg，連續治療7 d。

觀察組于對照組治療方案基礎上給予阿加曲班治療，選擇阿加曲班注射液（生產廠家：南京正大天晴制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20193333，規格：20 mL︰10 mg）進行治療，治療的第1、2天，用藥劑量為40 mg/d，24 h持續靜脈泵注，之后5 d用藥劑量為1次10 mg，靜滴時間為3 h，每天用藥2次，連續用藥7 d。

1.3 觀察指標

（1）神經損傷相關因子：治療前后，囑患者空腹，于肘靜脈處抽取靜脈血液標本10 mL，離心（轉速：3 000 r/min，離心時間：12 min）后取上層血清，使用AU2700型全自動生化分析儀（廠家：日本奧林巴斯）對兩組患者的血清神經元特異性烯醇化酶（NSE）、轉化生長因子-β1（TGF-β1）、S-100β蛋白水平進行檢測，檢測方法均為酶聯免疫吸附法，檢測試劑均購自上海酶聯生物科技公司。（2）CVRC：治療前后，使用Apli0300型彩色多普勒超聲診斷儀（廠家：日本東芝）對兩組患者進行經顱超聲檢查，監測兩組患者后循環穿支動脈的收縮期峰值血流速度（Vs）、阻力指數（RI）。（3）不良反應：對兩組患者用藥期間出現的藥物不良反應（消化道出血、牙齦出血、鼻出血）進行統計。

1.4 統計學處理

選擇SPSS 22.0軟件進行統計學分析。性別、合并疾病、不良反應等計數資料以率（%）描述，采用字2檢驗；體重指數、年齡、神經損傷相關因子等計量資料均符合正態分布，用（x±s）表示，兩組間對比采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗。P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料對比

兩組患者一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

2.2 兩組神經損傷相關因子對比

治療前，兩組神經損傷相關因子（NSE、S-100β蛋白、TGF-β1）水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組NSE、S-100β、TGF-β1水平均較治療前降低，且觀察組神經損傷相關因子水平均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組CVRC對比

治療前，兩組患者Vs、RI比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組患者Vs均較治療前升高，且觀察組高于對照組，兩組患者RI均較治療前降低，且觀察組較對照組更低，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組不良反應發生情況對比

兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（字2=0.450，P=0.502），見表4。

3 討論

腦部血流動力學異常為腦梗死的特征性改變，后循環BAD型急性腦梗死患者其局部腦組織存在缺血缺氧情況，導致穿支動脈的Vs、RI均存在不同程度的異常，CVRC降低[8]。有研究指出，評價腦血管疾病患者的CVRC對預后情況的預測和治療效果的評估具有重要臨床價值[9]。在本研究中，觀察組Vs高于對照組，RI較對照組更低，提示抗血小板藥物與阿加曲班聯合治療能夠有效改善患者的CVRC。可能是因為阿加曲班能夠與凝血酶上的活性位點發生可逆性的高選擇結合，從而使凝血塊內的凝血活酶活性受到抑制，阻斷凝血催化，防止血凝塊的進一步生成，有利于后循環穿支動脈的復通，促進腦部血液循環的改善，進而提升CVRC[10]。

腦梗死可導致腦部血流供應受到影響，使腦部組織和細胞受到繼發性損傷，誘使血腦屏障通透性增加，從而引起腦脊液、血液中特異性蛋白、酶類物質水平升高[11-12]。S-100β蛋白參與腦神經元的生長和分化[13]，NSE是一種能夠對腦細胞的凋亡、增殖產生調節作用的烯醇化酶二聚體，二者均能夠反映腦神經的損傷情況[14-15]。本研究顯示，觀察組患者NSE、S-100β蛋白水平均較對照組低，說明阿加曲班聯合抗血小板藥物能夠有效降低患者的神經損傷相關因子水平。另外，在血腦屏障受損后，作為前體蛋白的TGF-β1能夠迅速轉移至炎癥部位，參與炎癥反應的發生，使局部腦組織受到進一步損傷[16]。此外，急性腦梗死的主要發病因素之一為慢性炎癥引起的大腦動脈粥樣硬化，腦部炎癥反應亦在梗死部位普遍存在，可進一步對神經元產生損傷。本研究中，觀察組TGF-β1水平較對照組低。原因可能為，阿加曲班具有高效的抑制凝血活酶的作用，可以有效改善患者的血液高凝狀態[17]，而高凝狀態的改善有利于局部腦組織血液供應的恢復，從而減輕病灶部位的炎癥反應水平，緩解神經功能損傷[18]。陳玉萍等[19]將阿加曲班應用于后循環BAD型急性腦梗死患者的治療中，也發現患者的神經功能得到有效改善，可進一步提高臨床療效。

本研究顯示，兩組均未出現嚴重不良反應，且兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05），提示使用阿加曲班與抗血小板藥物聯合治療后循環BAD型急性腦梗死不會增加不良反應的發生，具有較高的安全性。分析其原因可能為治療劑量下的阿加曲班對血小板水平的影響較小，且該藥物與凝血酶結合具有短暫性和可逆性，能夠被快速代謝，不會在體內發生蓄積，其抗凝效果可控性較強，導致出血發生的風險較小，安全性較高[20]。

綜上所述，阿加曲班聯合抗血小板藥物應用于后循環BAD型急性腦梗死患者的治療可以有效減輕神經損傷，改善CVRC，且不會增加不良反應的發生。本研究受研究條件限制，納入的樣本量較小，后期需進一步擴大研究樣本對治療效果進行驗證，豐富觀察指標對其遠期療效進行觀察。

參考文獻

[1]王玲，祝溢婧.穿支動脈粥樣硬化病早期診斷的研究進展[J].神經疾病與精神衛生，2023，23（7）：509-513.

[2]張增雨，金芃芃，余波，等.穿支動脈粥樣硬化疾病臨床研究進展[J].中國腦血管病雜志，2021，18（6）：428-432.

[3]王幸，侯彥波，朱輝，等.穿支動脈粥樣硬化病的臨床研究進展[J].中風與神經疾病雜志，2023，40（8）：759-762.

[4]黃鏹，李昂，韓燕飛，等.輕型后循環腦梗死患者早期臨床惡化的影響因素[J].中華行為醫學與腦科學雜志，2021，30（11）：984-991.

[5]邵枝定，許忠強，許利.丁苯酞聯合阿司匹林、阿加曲班治療急性腦梗死的療效[J].中國老年學雜志，2023，43（3）：523-526.

[6]楊金水，薛茜，仲婷婷.阿加曲班聯合阿司匹林對前循環腦梗死早期進展患者臨床預后及認知功能的影響[J].臨床和實驗醫學雜志，2021，20（3）：256-259.

[7]中國腦梗死急性期康復專家共識組.中國腦梗死急性期康復專家共識[J].中華物理醫學與康復雜志，2016，38（1）：1-6.

[8]李麗，喻偉.阿替普酶聯合尤瑞克林對急性腦梗死的療效及對腦血管儲備功能影響[J].中國臨床藥理學雜志，2021，37（24）：3307-3310.

[9]陳光，付淼.急性缺血性腦卒中患者腦血管儲備功能與其急診治療結局相關性分析[J].陜西醫學雜志，2023，52（1）：53-56.

[10]孫麗霞，許自強，韓蕊，等.阿加曲班與替羅非班治療超溶栓時間窗急性進展性腦梗死的隨機對照研究[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2023，21（5）：926-930.

[11]韓慧慧，趙偉麗，蘆軍.血清Hcy、NSE、miR-146a在腦梗死繼發癲癇患者中的表達及其臨床意義[J].神經損傷與功能重建，2022，17（8）：482-483，495.

[12]姚廣明.阿加曲班治療急性前循環腦梗死的療效觀察及對Lp-PLA2、NSE水平的影響[J].中國實用醫藥，2023，18（7）：100-103.

[13]李衛青.丁苯酞對腦梗死再灌注患者血清S-100β蛋白、NSE及神經功能缺損的影響[J].中國醫學創新，2022，19（5）：61-64.

[14]彭祥，陳春梅，王任華.血清Hcy、S100β、BDNF、NSE水平與皮質下腦梗死后血管性認知功能障礙的關系[J].臨床誤診誤治，2022，35（2）：97-101.

[15]袁燕，郭雙喜，王聰聰.心肌肌鈣蛋白Ⅰ、神經元特異性烯醇酶及S-100β蛋白對急性一氧化碳中毒后遲發性腦病的預測價值[J].安徽醫藥，2022，26（4）：714-717.

[16]梁梅芳，楊輝，周世玲，等.血清CysC、TGF-β1對老年腔隙性腦梗死患者早期神經功能惡化的預測價值[J].腦與神經疾病雜志，2023，31（1）：44-48.

[17]顏云，葉民，徐家立，等.阿加曲班聯合阿替普酶靜脈溶栓治療對急性腦梗死紅細胞聚集指數、神經功能及腦血管儲備功能的影響[J].實用醫院臨床雜志，2022，19（4）：114-117.

[18]王一輕，劉平國，沈佳慧，等.腦穿支動脈病變梗死類型和神經影像學研究進展[J].中國卒中雜志，2021，16（9）：876-882.

[19]陳玉萍，陶曉勇，許勝杰，等.阿加曲班抗凝治療后循環穿支動脈急性腦梗死療效及安全性評價[J].中華老年心腦血管病雜志，2022，24（6）：611-613.

[20]吳力娟，李皓，孟燕，等.阿加曲班聯合阿替普酶治療急性缺血性腦卒中的臨床療效及安全性研究[J].藥物評價研究，2021，44（10）：2109-2113.

（收稿日期：2023-10-23） （本文編輯：陳韻）