阿加曲班聯(lián)合抗血小板藥物治療后循環(huán)穿支動(dòng)脈粥樣硬化疾病型急性腦梗死患者的效果分析

秦勇 許文杰 王楓 凌雪輝 蔣瑞沖 王琦偉

【摘要】 目的：探討阿加曲班聯(lián)合抗血小板藥物治療后循環(huán)穿支動(dòng)脈粥樣硬化疾病（BAD）型急性腦梗死患者的效果。方法：選取2021年1月—2023年1月于上海市第七人民醫(yī)院就診的后循環(huán)BAD型急性腦梗死患者90例，經(jīng)隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組，各45例。對照組給予常規(guī)抗血小板藥物治療，觀察組于對照組治療方案基礎(chǔ)上給予阿加曲班治療。觀察兩組神經(jīng)損傷相關(guān)因子、腦血管儲(chǔ)備功能（CVRC）、不良反應(yīng)。結(jié)果：治療后，觀察組神經(jīng)損傷相關(guān)因子水平均較對照組更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療后，觀察組收縮期峰值血流速度高于對照組，阻力指數(shù)較對照組更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：阿加曲班聯(lián)合抗血小板藥物應(yīng)用于后循環(huán)BAD型急性腦梗死患者的治療，可以有效減輕神經(jīng)損傷，改善CVRC，且不會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生。

【關(guān)鍵詞】 阿加曲班 穿支動(dòng)脈粥樣硬化疾病 后循環(huán) 急性腦梗死 腦血管儲(chǔ)備功能

Effect Analysis of Argatroban Combined with Antiplatelet Drug in the Treatment of Patients with Posterior Circulation Branch Atherosclerosis Disease Type Acute Cerebral Infarction/QIN Yong， XU Wenjie， WANG Feng， LING Xuehui， JIANG Ruichong， WANG Qiwei. //Medical Innovation of China， 2023， 20（36）： 0-013

[Abstract] Objective： To evaluate the effect of Argatroban combined with antiplatelet drug in the treatment of patients with posterior circulation branch atherosclerosis disease （BAD） type acute cerebral infarction. Method： A total of 90 patients with posterior circulation BAD type acute cerebral infarction treated in Shanghai Seventh People's Hospital from January 2021 to January 2023 were selected and divided into control group and observation group according to random number table method， with 45 cases in each group. The control group was treated with conventional antiplatelet drug， and the observation group was treated with Argatroban based on the treatment regimen of the control group. Nerve injury related factors， cerebrovascular reserve capacity （CVRC） and adverse reactions were observed in the two groups. Result： After treatment， the levels of nerve injury related factors in the observation group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After treatment， the peak systolic blood flow velocity in observation group was higher than that in control group， and the resistance index in observation group was lower than that in control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. Conclusion： Argatroban combined with antiplatelet drug in the treatment of patients with posterior circulation BAD type acute cerebral infarction can effectively reduce nerve injury and improve CVRC， and does not increase the occurrence of adverse reactions.

[Key words] Argatroban Branch atherosclerosis disease Posterior circulation Acute cerebral infarction Cerebrovascular reserve capacity

First-author's address： Shanghai Seventh People's Hospital， Shanghai 200137， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.36.003

穿支動(dòng)脈粥樣硬化疾病（BAD）是急性腦梗死的臨床常見發(fā)病原因之一[1]，BAD引起的梗死面積相對較小，但仍可在多種因素誘導(dǎo)下導(dǎo)致病情向進(jìn)展性腦梗死發(fā)展，進(jìn)而引發(fā)嚴(yán)重的神經(jīng)功能損傷[2-3]。現(xiàn)階段，臨床上對腦梗死急性期的治療主要以溶栓、抗血小板治療和血管內(nèi)治療為主。但臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，由于后循環(huán)BAD型腦梗死治療的目標(biāo)血管為穿支動(dòng)脈，常規(guī)的抗血小板治療方案在這類患者中的治療效果有待提升。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，輕型后循環(huán)腦梗死患者即使在治療窗口內(nèi)進(jìn)行溶栓治療，其再次惡化風(fēng)險(xiǎn)仍然較高[4]。因此，對后循環(huán)BAD型急性腦梗死患者的抗凝效果進(jìn)行優(yōu)化具有重要臨床意義。阿加曲班是一種能夠與凝血酶進(jìn)行可逆性、高選擇性結(jié)合并對其活性進(jìn)行抑制的新型抗凝劑[5]，其在前循環(huán)腦梗死中的應(yīng)用效果已得到證實(shí)[6]，但其在后循環(huán)BAD型急性腦梗死患者中的應(yīng)用效果尚待更多臨床實(shí)踐驗(yàn)證。本研究將阿加曲班聯(lián)合抗血小板藥物應(yīng)用于后循環(huán)BAD型急性腦梗死患者的治療，旨在探究其對神經(jīng)損傷情況、腦血管儲(chǔ)備功能（CVRC）的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年1月—2023年1月于上海市第七人民醫(yī)院就診的后循環(huán)BAD型急性腦梗死患者90例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合急性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；（2）經(jīng)MRI、CT等影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)病變部位在后循環(huán)穿支動(dòng)脈；（3）入組前未接受動(dòng)靜脈溶栓治療；（4）發(fā)病到接受治療時(shí)間不超過5 h。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對本研究使用的藥物存在過敏；（2）有嚴(yán)重顱腦外傷史；（3）存在動(dòng)脈瘤、顱內(nèi)腫瘤、腦動(dòng)靜脈畸形。經(jīng)隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對照組和觀察組，兩組病例數(shù)均為45例。研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后進(jìn)行，所有患者或家屬均簽署書面知情同意書。

1.2 方法

兩組患者入院后，均予以低流量吸氧，抗感染、維持水電解質(zhì)平衡、控制顱內(nèi)壓、降血壓、控制血糖、調(diào)節(jié)血脂、清除氧自由基等對癥治療。

對照組給予常規(guī)抗血小板藥物治療。選擇阿司匹林（生產(chǎn)廠家：拜耳醫(yī)藥保健有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字J20130078，規(guī)格：100 mg）進(jìn)行治療，每天1次，每次100 mg，連續(xù)治療7 d。

觀察組于對照組治療方案基礎(chǔ)上給予阿加曲班治療，選擇阿加曲班注射液（生產(chǎn)廠家：南京正大天晴制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20193333，規(guī)格：20 mL︰10 mg）進(jìn)行治療，治療的第1、2天，用藥劑量為40 mg/d，24 h持續(xù)靜脈泵注，之后5 d用藥劑量為1次10 mg，靜滴時(shí)間為3 h，每天用藥2次，連續(xù)用藥7 d。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）神經(jīng)損傷相關(guān)因子：治療前后，囑患者空腹，于肘靜脈處抽取靜脈血液標(biāo)本10 mL，離心（轉(zhuǎn)速：3 000 r/min，離心時(shí)間：12 min）后取上層血清，使用AU2700型全自動(dòng)生化分析儀（廠家：日本奧林巴斯）對兩組患者的血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）、S-100β蛋白水平進(jìn)行檢測，檢測方法均為酶聯(lián)免疫吸附法，檢測試劑均購自上海酶聯(lián)生物科技公司。（2）CVRC：治療前后，使用Apli0300型彩色多普勒超聲診斷儀（廠家：日本東芝）對兩組患者進(jìn)行經(jīng)顱超聲檢查，監(jiān)測兩組患者后循環(huán)穿支動(dòng)脈的收縮期峰值血流速度（Vs）、阻力指數(shù)（RI）。（3）不良反應(yīng)：對兩組患者用藥期間出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)（消化道出血、牙齦出血、鼻出血）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

選擇SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。性別、合并疾病、不良反應(yīng)等計(jì)數(shù)資料以率（%）描述，采用字2檢驗(yàn)；體重指數(shù)、年齡、神經(jīng)損傷相關(guān)因子等計(jì)量資料均符合正態(tài)分布，用（x±s）表示，兩組間對比采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料對比

兩組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

2.2 兩組神經(jīng)損傷相關(guān)因子對比

治療前，兩組神經(jīng)損傷相關(guān)因子（NSE、S-100β蛋白、TGF-β1）水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組NSE、S-100β、TGF-β1水平均較治療前降低，且觀察組神經(jīng)損傷相關(guān)因子水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組CVRC對比

治療前，兩組患者Vs、RI比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組患者Vs均較治療前升高，且觀察組高于對照組，兩組患者RI均較治療前降低，且觀察組較對照組更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況對比

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=0.450，P=0.502），見表4。

3 討論

腦部血流動(dòng)力學(xué)異常為腦梗死的特征性改變，后循環(huán)BAD型急性腦梗死患者其局部腦組織存在缺血缺氧情況，導(dǎo)致穿支動(dòng)脈的Vs、RI均存在不同程度的異常，CVRC降低[8]。有研究指出，評(píng)價(jià)腦血管疾病患者的CVRC對預(yù)后情況的預(yù)測和治療效果的評(píng)估具有重要臨床價(jià)值[9]。在本研究中，觀察組Vs高于對照組，RI較對照組更低，提示抗血小板藥物與阿加曲班聯(lián)合治療能夠有效改善患者的CVRC。可能是因?yàn)榘⒓忧嗄軌蚺c凝血酶上的活性位點(diǎn)發(fā)生可逆性的高選擇結(jié)合，從而使凝血塊內(nèi)的凝血活酶活性受到抑制，阻斷凝血催化，防止血凝塊的進(jìn)一步生成，有利于后循環(huán)穿支動(dòng)脈的復(fù)通，促進(jìn)腦部血液循環(huán)的改善，進(jìn)而提升CVRC[10]。

腦梗死可導(dǎo)致腦部血流供應(yīng)受到影響，使腦部組織和細(xì)胞受到繼發(fā)性損傷，誘使血腦屏障通透性增加，從而引起腦脊液、血液中特異性蛋白、酶類物質(zhì)水平升高[11-12]。S-100β蛋白參與腦神經(jīng)元的生長和分化[13]，NSE是一種能夠?qū)δX細(xì)胞的凋亡、增殖產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用的烯醇化酶二聚體，二者均能夠反映腦神經(jīng)的損傷情況[14-15]。本研究顯示，觀察組患者NSE、S-100β蛋白水平均較對照組低，說明阿加曲班聯(lián)合抗血小板藥物能夠有效降低患者的神經(jīng)損傷相關(guān)因子水平。另外，在血腦屏障受損后，作為前體蛋白的TGF-β1能夠迅速轉(zhuǎn)移至炎癥部位，參與炎癥反應(yīng)的發(fā)生，使局部腦組織受到進(jìn)一步損傷[16]。此外，急性腦梗死的主要發(fā)病因素之一為慢性炎癥引起的大腦動(dòng)脈粥樣硬化，腦部炎癥反應(yīng)亦在梗死部位普遍存在，可進(jìn)一步對神經(jīng)元產(chǎn)生損傷。本研究中，觀察組TGF-β1水平較對照組低。原因可能為，阿加曲班具有高效的抑制凝血活酶的作用，可以有效改善患者的血液高凝狀態(tài)[17]，而高凝狀態(tài)的改善有利于局部腦組織血液供應(yīng)的恢復(fù)，從而減輕病灶部位的炎癥反應(yīng)水平，緩解神經(jīng)功能損傷[18]。陳玉萍等[19]將阿加曲班應(yīng)用于后循環(huán)BAD型急性腦梗死患者的治療中，也發(fā)現(xiàn)患者的神經(jīng)功能得到有效改善，可進(jìn)一步提高臨床療效。

本研究顯示，兩組均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，且兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），提示使用阿加曲班與抗血小板藥物聯(lián)合治療后循環(huán)BAD型急性腦梗死不會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生，具有較高的安全性。分析其原因可能為治療劑量下的阿加曲班對血小板水平的影響較小，且該藥物與凝血酶結(jié)合具有短暫性和可逆性，能夠被快速代謝，不會(huì)在體內(nèi)發(fā)生蓄積，其抗凝效果可控性較強(qiáng)，導(dǎo)致出血發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)較小，安全性較高[20]。

綜上所述，阿加曲班聯(lián)合抗血小板藥物應(yīng)用于后循環(huán)BAD型急性腦梗死患者的治療可以有效減輕神經(jīng)損傷，改善CVRC，且不會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生。本研究受研究條件限制，納入的樣本量較小，后期需進(jìn)一步擴(kuò)大研究樣本對治療效果進(jìn)行驗(yàn)證，豐富觀察指標(biāo)對其遠(yuǎn)期療效進(jìn)行觀察。

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（收稿日期：2023-10-23） （本文編輯：陳韻）