高分級動脈瘤性蛛網膜下腔出血患者術后肺炎病原學及耐藥性分析

劉健偉，甄勇，宋炳偉，程矯，耿平，胡建兵

高分級動脈瘤性蛛網膜下腔出血（aneurysmal subarachnoid hemorrhage，aSAH）患者，發病突然，早期顱內壓高、意識障礙深，容易出現嘔吐、誤吸；另外，術后存在機械通氣、吞咽障礙、胃食管反流、意識恢復慢、長期臥床等因素，導致肺部感染率高且病情嚴重，延長住院時間，增加病死率，嚴重影響患者預后[1-2]。應用抗菌藥物是控制肺部感染的主要方法，然而隨著抗菌藥物的濫用，病原菌種類在不斷增多，且耐藥性在增強，甚至出現了多重耐藥菌，導致治療變得更復雜困難[3-4]。合理、有效選用抗生素變得越來越重要，但其前提條件是要充分了解肺炎病原學分布情況和耐藥性特點。關于卒中相關性肺炎（stroke associated pneumonia，SAP）的研究有很多，但大多數是針對缺血性和腦內出血性卒中，關于蛛網膜下腔出血，特別是高分級aSAH報道較少[5]。由于不同類型卒中的病理基礎、腦組織損傷程度、肺部感染狀況不同[6]，高分級aSAH術后肺炎可能有其自身特點。因此，本研究通過回顧性研究的方法，分析高分級aSAH患者術后肺炎的病原學特點和耐藥性，旨在為臨床醫師合理、有效選用抗菌藥物提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2013年10月—2020年12月在江蘇省蘇北人民醫院神經外科治療的Hunt-Hess Ⅳ～Ⅴ級aSAH患者的臨床資料。

納入標準：①年齡＞18歲；②發病后72 h內入院行全麻手術治療；③術前Hunt-Hess分級為Ⅳ～Ⅴ級的aSAH患者。

排除標準：①重要器官功能衰竭者；②入院時已有肺部感染者；③既往有肺部疾病、腦卒中病史者；④合并顱腦外傷、煙霧病、血管畸形者；⑤術后2周內死亡或家屬放棄治療者；⑥未行痰液細菌學培養者。

1.2 方法 對入組患者的臨床資料進行回顧性分析，收集相關的臨床資料，包括性別、年齡、既往史、Hunt-Hess分級、手術方式及時間、住院時間、氣管插管和氣管切開時間、實驗室檢查結果、影像學檢查結果、病原學及藥敏試驗結果等。

術后每日對aSAH患者臨床感染癥狀進行監測，包括體溫、實驗室檢查、呼吸道癥狀和體征，若同時有≥2個感染癥狀及時進行胸部影像學檢查。如果符合肺部感染的診斷標準（具體參照SAP的診斷標準），及時留取深部痰液進行病原學檢查和藥敏試驗。

1.3 診斷標準 肺部感染的診斷標準參照SAP的診斷標準[7-9]：①無其他明確原因出現體溫≥38 ℃。②外周血白細胞計數≥12×109/L或≤4×109/L。③年齡≥70歲，無其他明確原因出現意識狀態改變。④同時合并2個以上的下列癥狀：新出現的咳嗽、咳痰、呼吸困難或原有呼吸道疾病癥狀加重；肺部聽診發現啰音、爆裂音或支氣管呼吸音；氣體交換障礙，需氧量增加；胸部影像學檢查發現新出現或進展性肺部浸潤性病變、實變或空洞形成。⑤排除某些與肺炎臨床表現相近的疾病，如肺結核、肺部腫瘤、非感染性肺間質病、肺水腫、肺不張、肺栓塞等。

1.4 標本采集 清晨口腔護理后取患者用力咳出的深部痰液作為標本送檢，氣管切開或氣管插管患者用無菌吸痰管吸取深部痰液作為標本送檢。標本采集后及時送檢，采用微生物全自動鑒定系統對病原菌進行分型鑒定。

1.5 抗生素應用 采用經驗性治療和目標性治療有機結合的原則。明確肺部感染后，在應用抗生素前先采集痰液標本送檢，進行痰培養和抗菌藥物敏感試驗，之后經驗性應用抗生素，若痰培養結果對經驗性應用的抗生素敏感則繼續應用，若耐藥或患者病情無明顯改善則根據抗菌藥物敏感試驗結果予以調整。

1.6 統計學方法 采用細菌耐藥監測軟件WHONE 5.4進行數據結果的統計分析，計數資料用例數和百分率（%）表示。

2 結果

2.1 一般資料 共納入患者183例，其中男性68例（37.2%），女性115例（62.8%）；年齡29～85歲，平均（60.3±10.3）歲。Hunt-Hess Ⅳ級120例（65.6%），Hunt-Hess Ⅴ級63例（34.4%）。患者均收治在神經重癥監護病房（neurological intensive care unit，NICU），其中36例（19.7%）未轉入普通病房，從NICU直接出院，住院時間均＞14 d；147例（80.3%）由NICU轉入普通病房，其中38例（25.9%）在NICU時間＜7 d，54例（36.7%）在NICU時間＞14 d。183例患者中有137例（74.9%）痰培養結果為陽性，其中91例（66.4%）根據細菌培養結果進行治療或調整抗生素治療方案。91例患者中有13例（14.3%）效果不佳，肺部感染進行性加重。

2.2 病原菌分布 按照SAP的診斷標準，183例患者均有肺部感染，其中肺部感染癥狀較輕的46例（25.1%）患者多次痰培養結果均為陰性，122例（66.7%）行氣管切開治療。有451份痰培養標本，其中284份（63.0%）痰培養標本陽性，檢出病原菌305株，其中革蘭陰性菌229株（75.1%），革蘭陽性菌38株（12.5%），未發現厭氧菌，真菌38株（12.5%）。284份痰培養陽性標本中混合感染有21份（7.4%）。183例肺部感染患者中痰培養病原菌改變者44例（24.0%）。

病原菌數量前4位的革蘭陰性菌分別是肺炎克雷伯桿菌、鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌和大腸桿菌，其中肺炎克雷伯桿菌和鮑曼不動桿菌產超廣譜β-內酰胺酶菌株概率較高，分別為36.0%、51.4%。但鮑曼不動桿菌和銅綠假單胞菌考慮為定植菌的比例較高，37株鮑曼不動桿菌中考慮定植菌有16株（43.2%），33株銅綠假單胞菌中考慮定植菌有18株（54.5%）。藥敏試驗結果：對亞胺培南、哌拉西林/他唑巴坦、妥布霉素、替加環素敏感性高。嗜麥芽窄食單胞菌耐藥性最低，幾乎對所有藥物敏感試驗的抗生素均敏感。

革蘭陽性菌主要是金黃色葡萄球菌屬，其中耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的比例為48.6%。藥敏試驗結果：對萬古霉素、利奈唑胺和利福平敏感性高。真菌主要是白色念珠菌，對抗真菌藥物均敏感，只有1例（2.6%）需應用抗真菌藥物進行抗感染治療。病原菌具體分布情況見表1。

表1 高分級動脈瘤性蛛網膜下腔出血患者術后肺部感染痰液中的病原菌分布

2.3 革蘭陰性菌耐藥情況 肺炎克雷伯桿菌對氨芐西林、頭孢唑林的耐藥率較高，分別為92.0%、54.7%，對替加環素的耐藥率最低，為16.0%。鮑曼不動桿菌耐藥性最強，對目前大部分常用抗生素的耐藥率都在50%以上，對替加環素的耐藥率最低，為13.5%。銅綠假單胞菌對頭孢唑林完全耐藥，對妥布霉素的耐藥率最低，僅有1株（3.0%）對其耐藥。大腸桿菌對頭孢唑林、氨芐西林、頭孢西丁的耐藥率較高，分別為75.9%、62.1%、62.1%，對其他常用抗生素的耐藥性相對較低。革蘭陰性菌具體耐藥情況見表2。

表2 高分級動脈瘤性蛛網膜下腔出血患者術后痰液中革蘭陰性菌耐藥情況 株（%）

2.4 革蘭陽性菌耐藥情況 革蘭陽性菌主要是金黃色葡萄球菌，占92.2%。耐甲氧西林金黃色葡萄球菌對苯唑西林、青霉素G完全耐藥，對利福平、復方磺胺甲 唑、萬古霉素、利奈唑胺無耐藥菌株出現，對其他藥物的耐藥率較高，均在50%以上。甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌對青霉素G、紅霉素的耐藥率較高，分別為94.4%、50.0%，對其他藥物的耐藥率相對較低，對利福平、萬古霉素、利奈唑胺無耐藥菌株出現。革蘭陽性菌耐藥情況見表3。

表3 高分級動脈瘤性蛛網膜下腔出血患者術后痰液中金黃色葡萄球菌耐藥情況

2.5 真菌耐藥情況 光滑念珠菌及克柔念珠菌存在耐藥情況，其他培養出的真菌對抗真菌藥物均敏感。光滑念珠菌對氟康唑完全耐藥，對伊曲康唑的耐藥率為33.3%，對其他藥物均敏感。克柔念珠菌也對氟康唑完全耐藥，對其他藥物均敏感。

3 討論

SAP是卒中最主要的并發癥之一，其發生率高達20%[10]。高分級aSAH術后肺炎是SAP的特殊類型，發生率較其他類型高，本研究對象的發生率為100.0%。原因主要與以下幾個方面有關：①高分級aSAH患者腦損傷重、意識障礙深、顱內壓高，咳嗽反射及吞咽反射減弱或消失，易發生嘔吐、反流、誤吸[11]；②氣管插管、機械通氣會破壞氣道黏膜，使病原體直接進入肺內，增加感染機會[12-13]；③呼吸道自身分泌物清除能力降低，易致肺部感染[14-15]；④營養狀況差，全身和呼吸道免疫功能受到抑制，機體抗感染能力減弱[16-17]；⑤意識障礙時間長且有不同程度的神經功能障礙，需長期臥床，肺泡膨脹不全，常合并墜積性肺炎。①②是早期肺部感染的主要原因，③④⑤是晚期肺部感染及反復肺部感染的主要原因。基于以上原因，高分級aSAH術后肺部感染在病原菌分布及耐藥性方面有其自身的特點。

本研究結果發現，高分級aSAH術后均有肺部感染，其感染率遠高于其他類型的SAP；需要氣管切開治療的重癥肺炎率為66.7%，也高于其他類型的SAP。這可能與高分級aSAH患者早期腦損傷重、意識障礙程度較深，同時均有不同程度的吞咽功能障礙、嘔吐和誤吸有關。而誤吸及其相關危險因素（吞咽功能障礙、意識障礙）是引起SAP的最主要原因[2，18-20]。病原菌以革蘭陰性菌為主，占75.0%；感染的革蘭陰性菌以多重耐藥菌為主，耐藥性最強的為鮑曼不動桿菌，對碳青霉烯類藥物的耐藥率高達56.8%。另外，鮑曼不動桿菌和銅綠假單胞菌為定植菌的比例較高，本研究中有一半左右為定植菌，這提示臨床醫師遇到這兩種病原菌時要仔細鑒別是否為定植菌。革蘭陽性菌中絕大部分是葡萄球菌，其中耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的比例為48.6%。這與其他類型的SAP病原學分布特點相同[21]。高分級aSAH患者重癥肺炎發生率高，ICU住院時間長，更容易產生耐藥菌[1，21]。氨芐西林、頭孢唑林、頭孢西丁、氨曲南對革蘭陰性菌的抗菌能力較低，當經驗性應用抗生素時不宜選用這4種抗菌藥物。革蘭陽性菌絕大部分是葡萄球菌，對青霉素G接近完全耐藥，臨床治療中不宜選用。痰培養中真菌發生率為12.5%，以念珠菌為主，但真正引起感染癥狀需要抗真菌藥物治療的概率極低（2.6%）；抗真菌藥物中氟康唑的殺菌能力最差，光滑念珠菌和克柔念珠菌對其完全耐藥。既往研究中SAP以革蘭陰性菌為主的混合感染多見，厭氧菌也常見[22-23]，而本研究混合感染僅占7.4%，未發現厭氧菌感染。本研究發現高分級aSAH患者肺部感染病原菌多變，有24.0%的病原菌在治療過程中發生變化，這與其他類型的SAP病原學特點相同[10]，提示臨床醫師在治療過程中要增加痰培養的頻率，以便及時發現病原菌的改變，從而根據相應的病原菌藥敏試驗結果調整抗菌藥物的應用。

卒中后是否需要預防性使用抗生素一直存在爭議，有學者認為預防性使用抗生素并不能降低SAP的發生率[2]，但高分級aSAH術后肺炎發生概率高，容易發展成重癥肺炎，可預防性使用抗生素，雖不能降低肺部感染率，但可以降低重癥肺炎發生率[24-25]。一旦發現SAP應經驗性應用廣譜含β-內酰胺酶抑制劑的復合制劑，重癥肺炎首選碳青霉烯類抗生素，之后再根據病原菌藥物敏感試驗選用抗生素[26]。另外，耐藥基因可以相互傳染，在合理應用抗生素基礎上還應該控制好感染源，嚴格遵守各項護理操作流程、注意手衛生等。高分級aSAH患者昏迷程度深，意識恢復慢，多數短時間無法清醒，術后宜早期行氣管切開治療，不僅可以有效解除氣道梗阻，還利于肺部感染的控制[27]。對于一些重癥肺炎，特別是誤吸引起的，單純氣管切開很難取得滿意療效，還需在纖維支氣管鏡下吸痰及肺泡灌洗，深入病灶部位清除氣道分泌物、壞死組織、痰栓、異物等，充分引流氣道分泌物，解除梗阻[28]。高分級aSAH患者術后需要營養支持治療，而腸內營養途徑會影響肺部感染率，鼻空腸管管飼與鼻胃管管飼相比可以更有效減少嘔吐、誤吸風險，降低吸入性肺炎的發生率[29]。高分級aSAH患者術后肺部感染的控制還需要借助其他一些輔助措施，如體位引流、口腔護理、機械排痰、吞咽功能鍛煉以及早期被動活動等。

總之，高分級aSAH患者術后肺部感染率高，病原菌以革蘭陰性菌為主，耐藥率高。應及時進行病原菌培養和藥敏試驗，合理使用抗生素，防止多重耐藥菌的產生，同時應聯合一些其他治療并嚴格遵守操作規范才能有效控制肺部感染，改善預后。本研究僅為觀察性研究，未進一步探討不同病原學和耐藥性對患者預后及經濟學指標的影響。另外，本研究是單中心研究，研究對象全部來自揚州地區，不能反映國內其他地區的情況，臨床參考性較局限。期待更多相關方面的研究，以更好地指導臨床實踐。

【點睛】本研究通過回顧性研究發現高分級動脈瘤性蛛網膜下腔出血術后均有不同程度的肺部感染，易感染產超廣譜β-內酰胺酶菌株，耐藥性強，肺炎克雷伯桿菌為第一致病菌，痰培養中的真菌以定植為主；半合成青霉素和一代頭孢類抗生素抗菌效果差。