階梯整群隨機試驗

王孟，王春娟，李子孝，3，谷鴻秋

隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）通常應用于新藥療效評價，是目前評價干預措施效果的金標準[1]。在RCT研究中，單個受試者被隨機分配到干預組或對照組，但在一些政策研究中個體化隨機不易實現，因此需要實施整群隨機對照試驗（cluster randomized trial，CRT），以整群作為干預對象。例如面向全體人員的健康教育干預中，健康知識通過電視、廣播等方式進行傳播，整個群體都將被干預，而個體化的隨機則難以實施[2]。

CRT研究設計雖然更容易對群體施加干預，但其設計更加復雜、所需樣本量更多、人力與物力花費大。階梯整群隨機試驗（stepped wedge cluster randomized trial，SW-CRT）是一種新型的實用性CRT設計，不需要單獨設置對照，各整群在不同階段隨機進入干預組，直至所有整群均接受干預。SW-CRT能夠在資源有限的情況下分步實施干預，既可以保持CRT研究針對整群開展干預的優勢，又能夠解決實施現場可行性問題并避免研究的倫理問題[3]，因此SW-CRT在醫療衛生服務和公共衛生政策評價領域得到廣泛應用[4-5]。本文對SW-CRT的基本原理、類型、研究設計、樣本量計算、統計學方法和報告規范等方面進行介紹，為開展SW-CRT研究提供參考。

1 基本概念與設計原理

與RCT不同，SW-CRT不設置專門的對照，類似于交叉設計，即不同的群在不同的時間點交叉，隨著試驗的進行，每個群都將接受干預。在整個觀察期內，將未接受干預的時間段定義為對照期，接受干預的時間段定義為干預期。研究起始階段所有整群均處于對照期，不接受干預，每隔一定時間間隔（步長）隨機抽取1組整群進行干預，進入干預期。在研究結束時所有群均接受過干預。在研究開始前，需設計連續兩次或多次測量，第1次數據采集在所有整群均未接受干預時，最后1次數據采集在所有整群均接受干預后。圖1為SW-CRT的示意圖，從第1觀察期開始，每個觀察期均有1組整群進入干預組，每個觀察期前后均進行1次測量，當有足夠觀察期時，研究設計整體形狀為階梯形，因此定義為SW-CRT。

圖1 階梯整群隨機試驗設計示意圖

2 研究設計類型

根據患者資料獲取來源，SW-CRT分為橫斷面設計研究、封閉隊列研究和開放隊列研究。橫斷面設計研究中，每個觀察期在研究整群中隨機抽取一定數量的研究對象進行研究，不同觀察期的研究對象不同；固定隊列在研究開始前就確定受試者，并在不同觀察期之間對相同的患者進行重復測量，研究期間不允許新的患者納入隊列，也不允許研究對象在不同群組之間進行轉換，因此不建議將嚴重疾病或死亡等結局作為固定隊列的結局指標，否則可能導致健康幸存者偏倚[6]；開放隊列研究可以補充其他符合納入、排除標準的研究對象，試驗中允許有少數研究對象發生群組間的轉換[3，7]。目前對于SW-CRT研究方法的探索多集中在橫斷面設計研究，其他類型的研究設計暫無明確的方法。

在實際應用中，SW-CRT有2種特殊設計：第1種是在研究開始階段所有整群都接受干預，每個觀察期隨機1組整群停止干預進入對照組，直到所有整群都進入對照組（圖2A）[8]；第2種是某組整群在整個研究期內均處于干預組或者對照組（圖2B～C）[9]。

圖2 兩種階梯整群隨機試驗的特殊類型

3 設計思路

SW-CRT是RCT的一種特殊設計，需要滿足RCT研究設計的研究對象、干預、對照、結果和研究設計（population，intervention，comparison，outcomes and study design，PICOS）原則[10]。除此之外，SW-CRT研究設計中需要特別注意整群數量、整群大小、階梯數、觀察期持續時間（步長）以及每個階梯隨機納入的整群數等。在SW-CRT研究中，P不僅是指納入的人群，還包括整群，即開展研究的單位，如醫院、社區、學校等。研究對象包括整群和個體，是整群隨機對照研究與傳統隨機對照研究最根本的區別。R是指隨機化方式，SW-CRT無須進行個體化隨機，而是將群組隨機分配到不同階段接受干預。階梯數即研究設計的階段數，相同樣本量下階梯數越少統計效能越低，但較多的階梯數消耗的人力、物力及財力更高，研究時間更長。制定合理的研究階梯，需要根據研究條件，權衡時間與經濟的關系，盡可能提高統計效力。另外，觀察期持續時間也是研究設計需要考慮的重要因素，由于干預并非即時起效，通常在整群接受干預后，需要一定的延遲時間，研究設計時需要考慮延時效應，研究設計的觀察期持續時間需要大于干預延遲時間。

4 階梯整群隨機試驗樣本量計算

SW-CRT樣本量的計算通常有2種情況：①已知每個群樣本量大小（假設每個整群樣本量相同）及階梯數，計算研究所需的群數；②已知研究的群數及階梯數，計算每個群樣本量大小及總樣本量。表1總結了SW-CRT樣本量計算所需的參數。

表1 階梯整群隨機試驗樣本量計算所需的參數

在第1種情況下，每次觀測每個整群的樣本量m和階梯數t固定，首先計算研究的設計效應（公式1）：

總樣本量為（公式2）：

其中NI為完全隨機設計的2個總體率假設檢驗時的樣本量。

此時，可以計算出A情況下總整群數k（公式3）：

然后根據表1計算每個階梯的整群數g。

在第2種情況下，總整群數和階梯數t 固定，根據表1中N的計算公式，和上述公式1、公式2，可以得到以下等式（公式4、公式5）：

將上述等式轉換為二元一次方程后[11]，根據二元一次方程求根公式，可以計算出每次觀測每個整群的樣本量m為（公式6）：

其中：

則研究總樣本量為（公式10）：

Hemming[12]將各種CRT設計樣本量計算進行了可視化展示，可以更方便、直觀地計算出CRT設計所需的樣本量（圖3）。此外，PASS軟件提供了SW-CRT的樣本量計算方法，以PASS 15為例，具體方法為“Cluster-Randomized”-“Two Proportions”-“Test（Inequality）”-“Test for Two Proportions in a Stepped-Wedge Cluster-Randomized Design”，根據上述兩種情況輸入參數即可（圖4）。

圖3 階梯整群隨機試驗樣本量計算示例[12]

圖4 階梯整群隨機試驗樣本量計算示例（PASS 15）

5 統計分析方法

傳統的RCT研究是以個體為基礎進行隨機與干預，因此不需要考慮群體效應，分析方法較為簡單。CRT在傳統RCT設計基礎上，以整群為基礎進行隨機和干預，因此統計分析時需要考慮群集性，不僅需要比較個體和整群水平的基線資料，還應當給出組內相關系數。SW-CRT同樣以整群為基礎進行隨機和干預，但需要進一步考慮階段數，在統計分析時可以采取同期比較和前后比較2種方式，前后比較中需要考慮結局指標的時間變化趨勢[13]。

在平行設計CRT研究中，統計分析時將接受干預的整群與未接受干預的整群進行比較。但在SW-CRT中，每個整群都是首先進入對照組，然后再進入干預組，因此試驗是將暴露階段和非暴露階段進行比較。與標準RCT研究相同，SW-CRT需要根據患者的暴露情況比較患者的基線信息，從而判斷兩組是否均衡可比。根據意向性分析（intention to treat，ITT）原則，對照與干預需要根據研究設計時隨機分組的情況進行劃定，與在設定的時間內對照組是否接受干預而進入干預組無關。有些研究要兼顧ITT原則與實際干預狀態進行分析[14]。

在SW-CRT研究中，結局的評估發生在干預之后的一段時間，在這段時間內接受干預的整群數量會逐漸增加，這意味著對照組平均入組的時間要比干預組早。此外，在進行政策和服務相關的干預研究中，提供服務的過程中可能會有其他的外部變化，也會對關注的結局產生影響。因此，時間因素可能與研究的暴露或結局有關，需要在數據分析中作為混雜因素進行校正。可以通過廣義線性混合模型（generalized linear mixed model，GLMM）或廣義估計方程（generalized estimating equations，GEE）來校正不同觀察期和整群的系統差異。2種模型都可以處理連續和分類結局，模型中都需要納入階梯項以控制時間效應。不過2個模型對于“群組”效應的處理方式不同，GLMM采用隨機效應，而GEE采用相關系數矩陣。盡管組內相關系數和時間效應并不能直接解釋干預的效果，但通常需要在結果部分進行報告，以便了解研究中群聚效應和時間效應可能帶來的潛在混雜偏倚，惠及未來研究。

其他分析策略包括整群內比較，將SWRCT看作一系列平行設計進行整群隨機對照[15]。SW-CRT還可以用于評估干預效果是如何隨時間而變化的，尤其是當干預需要一定的啟動時間才能充分發揮作用。這種情況下，整群暴露與干預的時長可以作為修正效應納入模型中。此外，通過比較整群內暴露期和非暴露期的情況，SW-CRT還可以用于檢驗干預對于整群間影響的異質性。盡管這種檢驗的效度不足，但仍可以作為次要結局指標進行分析。

6 案例解讀

案例1：醫療質量改進措施能否改善急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）患者的臨床結局。觀察性研究證實改進醫療質量措施可以改善ACS的臨床結果，但目前尚未在隨機臨床試驗中得到證明。2011年10月—2014年12月，我國15個省、市、自治區的101家二級醫院，開展了一項整群隨機試驗，探索基于臨床路徑的綜合醫療質量干預措施是否可以改善中國資源受限地區住院ACS患者的臨床結果。研究采用CRT，以住院期間的主要不良心血管事件（包括住院期間的全因死亡、心肌梗死、再次心肌梗死和非致命性卒中）為主要終點指標。次要終點包括17個預先確定的關鍵績效指標（key performance indicator，KPI）和根據KPI計算的1個復合指標——KPI綜合評分。研究第1個階段（6個月）所有醫院均不干預（對照組）；隨后，將所有參加醫院隨機分為4組，每6個月為1個階段，隨機啟動1組醫院開展干預。研究結束時，所有參加醫院均接受了干預。研究累計納入各類ACS患者29 346例，其中14 809例（50.5%）為對照組，14 537例（49.5%）為干預組。經校正群組和時間效應后，2組患者住院期間的不良心血管事件發生率分別為4.4%（對照組）和3.9%（干預組），差異沒有統計學意義。次要終點指標KPI綜合評分在干預組為0.69分（滿分為1.0），顯著高于對照組的0.61分，差異沒有統計學意義。該研究是全球在改進ACS醫療質量方面第1個以臨床終點為結局的大型隨機對照臨床試驗，對我國醫療改革和醫療質量促進行動具有重要的參考價值[4]。

案例2：新生兒重癥監護病房教育計劃能否有效降低患兒不良事件風險。新生兒重癥監護病房（neonatal intensive care unit，NICU）患兒發生不良事件的風險較高，醫療和輔助醫療教育方案減少這些風險的效果尚未被有效評估。2015年11月23日—2017年11月2日，法國克雷泰爾社區醫院中心團隊進行了一項多中心CRT，研究將12個NICU隨機分配到3個隊列（每組4個病房），隨后各隊列逐步進入干預期，直到所有隊列完成干預。研究納入入院時胎齡不超過42周的新生兒且在NICU住院至少2 d，每個干預階段進行為期4個月的多方面課程教育。研究主要結局為不良事件發生率。結果表明，NICU的多專業安全促進計劃降低了高危患者不良事件發生率，顯著改善危重新生兒的臨床護理結局[16]。

7 報告規范

由于設計的特殊性，如時間混雜因素、整群相關性隨時間變化、整群內沾染、治療效果隨時間的變化和不同的設計差異等，SW-CRT研究報告更加復雜[13，17]。Hemming等[17]采用德爾菲法調查及專家共識會議，制定了針對SWCRT設計的擴展聲明，即CONSORT，用于將SW-CRT設計的研究報告標準化。擴展聲明共包括26個條目，包括題目和摘要、背景介紹、研究設計、隨機方法、結果、討論和其他信息6個大類（表2）。

表2 階梯整群隨機試驗CONSORT擴展聲明條目清單

續表

與CRT研究相比，SW-CRT報告進一步進行以下拓展與修改。①在方法步驟中，研究設計里（3a）要詳細介紹“群組的定義、序列數、隨機分配到每個序列的群組數量、觀察周期數、每個周期之間的時間間隔以及不同時期的參與者是相同的人/不同的人/兩者的混合”；②干預（5）的描述中，需要“詳細描述干預措施和對照措施，包括干預措施是維持還是重復以及干預措施是在群體水平、個體水平還是兩者均提供”；③統計方法中（12a），用于比較各組主要和次要結局指標的統計方法，需要考慮時間效應、群組和重復測量；④研究對象的招募（14a）中，需報告招募研究對象和隨訪時間的長短，說明具體日期，報告每一階段的日期、干預實施起始日期以及偏離原定計劃日期的情況；⑤結局和估計中（17a），“對每個主要和次要結局指標報告各組的結果、效應估計值及精確度（如95%CI），報告分析中估計的相關系數（或協方差）和時間效應”。

8 總結

SW-CRT是政策與服務研究方向的一種新型整群隨機試驗，常用于評價“利大于弊”的干預措施，在避免群內沾染的同時，也避免了可能的倫理問題，以及平行設計中由于資源受限無法一次性全面開展干預的問題。SW-CRT比傳統的研究設計更復雜，試驗周期更長，統計學問題也更復雜。除此之外，還有很多研究設計和統計學方面的問題仍未得到很好的解決，如基于隊列研究的階梯設計（隨時間整群及個體發生變化）、整群內的整群設計（如醫院內的病房）、2組以上的研究設計、限制性隨機、整群大小及階梯數大小變化的效應及混合研究設計等。