腦小血管病患者排尿功能紊亂與自主神經功能的相關性研究

田雨，管玲，王伊龍

腦小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是一種主要累及腦內的小動脈、小靜脈及毛細血管的老齡相關的腦血管疾病，影像學上主要表現為腦白質高信號（white matter hyperintensity，WMH）、腔隙、血管周圍間隙擴大（enlarged perivascular space，EPVS）、微出血（cerebral microbleeds，CMBs）和腦萎縮[1-2]。CSVD的臨床表現多樣，既可以引起急性卒中，也可以對患者的認知、情緒、睡眠、步態及排尿功能產生影響，損害日常功能和降低生活質量[3]。

包括尿頻、尿急、尿失禁、夜尿增多在內的尿路刺激癥狀是中老年人乃至CSVD患者的常見癥狀。既往研究表明，CSVD患者在疾病早期就會出現排尿功能紊亂的癥狀，先于認知功能的下降和步態障礙的發生[4]。尿路刺激癥狀也被稱為膀胱過度活動癥（overactive bladder，OAB），是指一組以尿急、尿失禁為主要表現的臨床癥候群，常伴有尿頻和夜尿增多[5]。既往研究僅評估CSVD患者排尿障礙的臨床癥狀，尚不清楚OAB在CSVD人群中的發生率。近來一項研究表明，OAB的發生與WMH體積相關，且這種關系獨立于年齡、高血壓、糖尿病等血管性因素[6]；然而，尚不明確OAB與其他的CSVD影像特征是否存在一定相關性。

盡管少部分研究已經關注到引起CSVD患者排尿障礙的具體機制，但是這些研究多局限于腦結構和腦功能的改變[7-8]。自主神經功能廣泛分布于泌尿道的平滑肌，參與人體的排尿反射，目前尚未有證據表明自主神經功能紊亂是否參與CSVD患者排尿障礙的發生[9]。

因此，本研究計劃納入存在CSVD影像改變的患者，對其排尿癥狀和自主神經功能進行評估，旨在探索OAB的發生與CSVD影像學征象的關系，并進一步探索OAB的發生與CSVD患者自主神經功能的相關性。

1 對象與方法

1.1 研究對象 前瞻性連續性入組2020年1月—2021年1月首都醫科大學附屬北京天壇醫院神經病學中心血管神經病學科診治的CSVD患者。納入標準：（1）年齡≥18歲。（2）頭顱MRI可見CSVD影像學特征，具體為：①WMH，Fazekas分級≥2級；②Fazekas分級=1級且有≥2個血管性危險因素（如高血壓、2型糖尿病、脂蛋白代謝紊亂、肥胖、吸煙、飲酒等）；③Fazekas分級=1級且合并腔隙；④新發皮質下腔隙性梗死。（3）簽署知情同意書。

排除標準：①急性腦梗死，病灶在DWI序列呈高信號且直徑＞20 mm；②急性腦出血；③神經退行性疾病，如阿爾茨海默病、帕金森綜合征等；④非血管源性WMH，如多發性硬化、腦白質發育不良；⑤泌尿系統疾病病史，如反復尿路感染、腫瘤、腎炎、腎囊腫等；⑥泌尿系統損傷，包括腎臟、輸尿管、膀胱、尿道部位的開放性或閉合性損傷；⑦泌尿系統相關支配神經損傷，如骶叢分支損傷等。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料收集 收集患者的臨床信息，包括人口學特征（年齡、性別）、既往病史（高脂血癥、2型糖尿病、高血壓、卒中或TIA、腦出血、冠心病、反復頭痛）、吸煙和酗酒史。同時采用mRS、NIHSS、MoCA和MMSE對患者進行評估。

1.2.2 排尿功能障礙評估 排尿功能障礙采用膀胱過度活動癥評分表（overactive bladder syndrome score，OABSS）進行評估，詢問患者是否存在尿頻、夜尿、尿急和尿失禁四大癥狀以及癥狀的嚴重程度[10]。當患者尿急評分＞2分，且OABSS總分＞3分，符合OAB的診斷。

1.2.3 自主神經功能評估 自主神經功能主要由心率變異性（heart rate variability，HRV）參數反映，包括時域分析指標和頻域分析指標[11]。

時域分析采用深圳博英科技有限公司的5導聯動態心電圖記錄儀在患者入組72 h內采集早8：00—次日8：00共24 h的心電數據，獲取全部正常竇性心搏R-R間期的標準差（standard deviation of all normal R-R intervals，SDNN）、每5 min正常R-R間期標準差的平均值（SDNN INDEX）、全部正常相鄰R-R間期差值的均方根（root mean square differences of successive R-R intervals，RMSSD）、相鄰兩個正常竇性R-R間期之差＞50 ms的個數占總竇性心搏個數的百分比（percentage of R-R intervals with>50 ms of variation，pNN50）、三角指數。

頻域分析分為長時程頻域分析和短時程頻域分析。長時程頻域分析參數包括極低頻功率（very low frequency，VLF）、低頻功率（low frequency，LF）和高頻功率（high frequency，HF），采集方法同時域分析。短時程頻域分析使用美國BIOPAC公司生產的MP150型7導聯心電記錄儀對患者進行15 min心電數據采集。使用Acqknowledge 4.4軟件對數據進行處理，分析每5 min的心電數據得到相應的HRV參數，3組HRV參數取平均值后得到最終的短時程頻域分析參數。HRV參數包括VLF、LF、HF、總功率（total power，TP）、標準化低頻功率（LFn）、標準化高頻功率（HFn）、低頻功率與高頻功率比值（LF/HF）。所有采集均在患者入組72 h內進行，時間為14：00—17：00，受檢期間患者保持清醒、平臥位以及平靜呼吸狀態。

1.2.4 腦小血管病影像評估 所有入組患者均完成頭顱MRI掃描，序列包括T1WI、T2WI、FLAIR、SWI和DWI。CSVD影像特征由同一位神經專科醫師獨立完成，影像判讀過程中不接觸患者的臨床資料，以達到盲評的目的。

CSVD的影像特征依據2013年國際血管改變神經影像標準報告小組制訂的診斷標準進行評估[12]。WMH采用Fazekas評分（0～6分）進行評估，分為腦室旁WMH（periventricular WMH，PWMH）和深部WMH（deep WMH，DWMH）。重度WMH定義為Fazekas評分5～6分，重度PWMH和重度DWMH定義為Fazekas評分2～3分。EPVS分為基底節區EPVS（basal ganglia EPVS，BG-EPVS）和半卵圓中心EPVS（centrum semiovale EPVS，CS0-EPVS），使用半定量量表（0～4分）進行評估，重度EPVS定義為3～4分（>20個）。評估患者是否存在腔隙、新發皮質下腔隙性梗死和CMBs。腦萎縮采用全腦皮質萎縮（global cortical atrophy，GCA）量表進行評估。

CSVD疾病負荷采用4分法：①若PWMH=3級或DWMH≥2級，計1分；②BG-EPVS≥2級，計1分；③存在腔隙，計1分；④存在CMBs，計1分。總分為4分[13]。重度CSVD定義為疾病負荷評分3～4分，輕中度CSVD定義為疾病負荷評分1～2分。

1.3 統計學方法 采用SPSS 25.0軟件進行統計分析。符合正態分布的計量資料用表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態分布的計量資料以M（P25～P75）表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗；計數資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。使用偏相關分析探索排尿障礙癥狀與HRV參數的相關性。結合單因素分析結果，既往研究顯示年齡和性別與排尿功能障礙密切相關，因此將年齡和性別作為混雜變量進行校正。所有檢驗均采用雙側檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 本研究共納入75例符合入排標準的CSVD患者，其中4例患者未完善OABSS測評，僅71例納入一般結果分析中。根據OABSS，共17例（23.9%）患者符合臨床OAB的診斷標準。與非OAB組相比，OAB組CSVD患者年齡更大[（66.5±10.1）歲vs.（57.6±10.8）歲，P=0.003]、男性更少[8例（47.1%）vs.43例（79.6%），P=0.009]，余既往史及認知功能評估等差異均無統計學意義（表1）。

表1 OAB組與非OAB組CSVD患者一般資料的比較

2.2 腦小血管病影像特征 因3例患者缺乏完整的影像數據或質量問題，僅68例患者納入影像分析。OAB組CSVD患者具有更為嚴重的WMH（76.5%vs.49.0%，P=0.048），其他CSVD影像特征及CSVD疾病負荷評分差異均無統計學意義（表2）。

表2 OAB組與非OAB組CSVD患者影像特征的比較

2.3 心率變異性 共計64例CSVD患者具有完整的HRV數據、排尿功能評估和影像資料，最終納入排尿功能障礙和自主神經功能的關系分析中。OAB組與非OAB組CSVD患者HRV參數比較差異均無統計學意義（表3）。

表3 OAB組與非OAB組CSVD患者HRV參數的比較

2.4 相關性分析 校正年齡和性別的偏相關分析結果顯示，RMSSD、pNN50與OABSS總分呈負相關（P<0.05）。此外，RMSSD與急迫性尿失禁評分呈負相關（P<0.05），pNN50與夜間排尿次數和急迫性尿失禁評分呈負相關（P<0.05），LF/HF與尿急評分呈負相關（P<0.05）（表4）。

表4 排尿功能障礙與HRV參數的相關性分析

3 討論

本研究首次在中國CSVD患者中評估OAB的發生率，并分析排尿障礙與不同CSVD影像特征及疾病負擔的關系。本研究發現，約1/4的CSVD患者存在OAB，合并OAB的CSVD患者年齡更大、女性更多、WMH更嚴重。此外，本研究進一步分析在CSVD患者中HRV參數與OAB臨床診斷的相關性，試圖探索引起CSVD患者排尿功能障礙的潛在機制和可能的干預靶點。研究結果顯示，在CSVD患者中，包括尿頻、夜尿增多、尿急、尿失禁在內的OAB與RMSSD和pNN50兩項HRV參數有關，提示自主神經功能紊亂可能與CSVD患者的排尿障礙存在一定的相關性。

排尿功能障礙是中老年人群常見的生活困擾，在40歲以上的亞洲人群中其發生率為12.4%，已經成為引起中老年人功能殘疾的主要原因之一。在CSVD人群中，排尿功能障礙的發生率更高，卻常常因為其他的臨床癥狀顯著而被忽視。一項關于WMH的大型隊列研究顯示，超過70%的WMH患者存在至少1種排尿功能障礙的臨床表現，超過60%的WMH患者存在夜尿增多，超過20%的WMH患者存在尿頻、尿急及尿失禁[14-15]。一項關于日本老年人群的小樣本研究結果顯示，超過80%的WMH患者會出現膀胱逼尿肌反射亢進，而無WMH的患者膀胱逼尿肌反射亢進發生率僅為8%[7]。一項研究分析WMH提示與排尿癥狀的關系，發現WMH提示與急迫性尿失禁顯著相關。OAB是一組在無明顯尿路感染或其他疾病情況下，以尿急為主要臨床特征，伴或不伴急迫性尿失禁，常伴尿頻和夜尿增多的臨床癥候群[16]。在本研究中，超過20%的CSVD患者均符合臨床OAB的診斷，提示超過20%的CSVD患者受到以尿急為主的排尿障礙困擾，這與近來一項研究發現約24%的WMH患者受到OAB的困擾相符[6]。本研究僅發現合并OAB的CSVD患者具有更嚴重的WMH，也與上述研究的結果相符。本研究未發現其他CSVD影像特征及疾病負荷與OAB相關，這與一項既往在中國社區人群中開展的研究結果相似，該研究結果提示CSVD影像特征（包括腔隙、CMBs、EPVS）與排尿障礙無關[17]。本研究尚未發現腦萎縮程度在合并與不合并OAB的CSVD患者間存在差異，而既往報道提示腦體積減小和腦萎縮與CSVD人群排尿障礙有關，推測原因可能有以下幾點：①樣本量較少；②本研究僅通過腦萎縮視覺分級進行評估，未來應進一步進行更為精確的腦體積定量評估。

自主神經系統廣泛分布于泌尿道平滑肌，多種神經系統疾病排尿障礙的發生均已被證實與自主神經功能紊亂相關[18-19]。同時，CSVD患者已被證實存在自主神經功能紊亂[20]，因此，研究者假設CSVD通過引起患者自主神經功能紊亂而導致排尿功能紊亂。本研究使用HRV參數反映CSVD患者的自主神經功能，試圖尋找引起CSVD患者排尿障礙的可能機制和未來可能的干預靶點。本研究樣本量較小，暫未發現存在OAB的CSVD患者與非OAB患者之間HRV參數水平存在差異。但是OAB患者的多項HRV參數（如長時程VLF、LF、HF）低于非OAB組，提示可能存在自主神經衰弱，未來仍需要在擴大樣本的前瞻性隊列中進一步驗證。本研究結果發現RMSSD和pNN50兩項HRV參數與CSVD患者的排尿障礙相關，且不同的HRV參數與不同的排尿障礙癥狀有關。這提示自主神經功能紊亂可能參與CSVD患者排尿障礙的發生，對CSVD引起的排尿障礙起到一定的中介作用，未來或許可以通過迷走神經刺激等干預自主神經功能的方式改善CSVD患者的排尿癥狀，從而提高患者的生活質量。

人體的排尿反射活動會有包括腦、脊髓、周圍神經節等多級神經元的復雜參與，而中樞神經系統多個部位，如島葉、額葉、前扣帶回等，均參與排尿反射的調控中[21]。Kuchel等[7]發現右側額葉和右側額葉下區域的WMH體積與尿失禁的嚴重程度有關。Tadic等[8]研究發現，在存在排尿障礙的WMH患者中，區域激活現象隨著WMH嚴重程度的增加逐漸變得更為明顯，且在額葉最為突出，提示特定部位的腦白質損傷可能會通過影響特定腦區的腦網絡連接而影響排尿反射通路，引起排尿功能紊亂。此外，唐明煜等[17]發現合并尿失禁的CSVD患者存在海馬旁區萎縮，提示局部海馬萎縮可能與排尿障礙有關。以上均提示累及腦內特定解剖部位的病變是引起CSVD患者排尿功能障礙的主要原因。

本研究是國內外首次在CSVD患者中探索排尿功能障礙與自主神經功能相關性的研究。但是本研究是一項單中心研究，樣本量較小，獲得的結論仍需進一步在多中心、大樣本的臨床隊列中驗證。本研究為一項橫斷面研究，僅可推斷CSVD患者的排尿功能障礙與自主神經功能紊亂存在一定相關性，在驗證因果假說時仍需要對患者進行長時間的隨訪。此外，本研究僅通過量表形式進行排尿功能障礙的評估，具有一定的主觀性，未來需要進一步利用尿流動力學檢查客觀評估患者的排尿功能。

在CSVD患者中，部分HRV參數與OAB的嚴重程度存在一定相關性，提示自主神經功能可能參與CSVD患者排尿功能障礙的發生。

【點睛】本研究首次在腦小血管病人群中發現排尿障礙與心率變異性的相關性，提示自主神經功能紊亂可能是腦小血管病患者出現排尿障礙的機制之一。