血壓晝夜節律變化與顱內動脈粥樣硬化斑塊特征的相關性研究

宋曉微，桑振華，侯朵朵，陳文文，張紅亮，鄭卓肇，趙錫海2，，5，李睿，武劍，6，7

高血壓作為卒中的危險因素已被廣泛認知，既往研究顯示，血壓晝夜節律也與心腦血管事件密切相關，且這種相關性獨立于血壓水平。日本血壓晨峰-家庭血壓（Japan morning surge-home blood pressure，J-HOP）研究通過24 h動態血壓監測獲得的數據提示，在不合并頸動脈硬化的高血壓人群中，非杓型血壓是心血管事件的獨立預測因素[1]。然而，血壓的晝夜節律變化與顱內動脈粥樣硬化斑塊負荷及易損性的關系如何，尚缺乏相關數據。本研究通過回顧一個高級卒中中心連續收治的顱內動脈粥樣硬化影像隊列，系統分析血壓晝夜節律（杓型、非杓型及反杓型模式）與顱內動脈粥樣硬化斑塊負荷及易損性的關系，深入了解血壓晝夜節律變化與顱內動脈粥樣硬化斑塊特征的關系，以期為卒中的精準防治提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性收集清華大學附屬北京清華長庚醫院連續收治的顱內動脈粥樣硬化影像隊列數據。

入組標準：①年齡≥18歲；②合并至少1個危險因素（高血壓、糖尿病、高脂血癥等）；③診斷為急性缺血性卒中，發病時間在4周內；④完成頭顱MRI及MRA（包括高分辨磁共振血管壁成像）檢查；⑤動態血壓數據記錄完整，要求24 h、日間及夜間有效記錄數據均＞70%。

排除標準：①非動脈粥樣硬化卒中，如夾層、煙霧病、血管炎等；②心源性栓塞；③合并顱外大動脈狹窄（＞50%）；④MRA數據質量差影響分析。

本研究數據來源于課題組前瞻性卒中影像隊列，該隊列依托于北京市科學技術委員會重大項目（Z171100001017019）和清華大學精準醫學科研計劃（10001020104），研究方案獲得清華大學附屬北京清華長庚醫院醫學倫理委員會批準（22028-0-02），因本次為回顧性分析，受試者的知情同意被豁免。

1.2 研究方法 所有研究數據從結構化醫療信息系統獲得。根據研究目的獲得患者年齡、性別等人口學信息，合并危險因素（高血壓、糖尿病、高脂血癥、慢性腎臟病、卒中家族史、高同型半胱氨酸血癥）情況，以及用藥史（降壓藥、他汀類藥物、抗血小板藥物）等。

1.2.1 動態血壓測量及杓型血壓定義分組所有患者均采用Welch-Allyn ABPM 7100動態血壓監測儀進行24 h動態血壓測量，并詳細記錄每日活動信息。

（1）血壓測量方法：所有動態血壓監測由統一培訓過的技師按照院內既定的動態血壓佩戴方案完成，并在檢查前告知患者相關注意事項并做好記錄。動態血壓監測采用上臂袖帶間歇性自動充氣加壓，然后通過氣囊內的壓力波信號獲得每次測量所得數據。本研究結合住院患者作息將24 h血壓設定為日間6：00—22：00，夜間為22：00—次日6：00，動態血壓監測自動每隔半小時讀數1次。

（2）杓型血壓定義及分組：詳細記錄每例患者24 h所記錄的血壓指標，分別計算24 h、日間及夜間的平均收縮壓和舒張壓。參照既往研究進行血壓分組：杓型血壓為（日間血壓－夜間血壓）/日間血壓≥10%；非杓型血壓為0≤（日間血壓－夜間血壓）/日間血壓＜10%；反杓型血壓為（日間血壓－夜間血壓）＜0[2]。

1.2.2 顱內動脈血管壁斑塊成像及圖像分析所有患者的圖像掃描均在配備有8通道頭部線圈的GE Discovery MR 750 3.0T磁共振儀器上完成。

（1）圖像掃描：掃描方案包括3D TOF MRA、高分辨3D Cube T1加權血管壁成像以及常規的頭顱MRI（包括T1WI、T2WI、FLAIR、DWI及ADC）。其中3D TOF MRA用于判斷血管狹窄存在與否及其位置，Cube T1WI用于評估狹窄程度及有無斑塊內出血。具體各個序列參數如下：3D TOF MRA采用軸位獲取，快速自旋回波（fast spin echo，FSE），重復時間（time of repetition，TR）/回波時間（time of echo，TE）22/2.5 ms，翻轉角（flip angle，FA）20°，空間分辨率0.6 mm×1.0 mm×1.2 mm；3D Cube T1WI：自旋回波（spin echo，SE），TR/TE 800/16 ms，FA 90°，空間分辨率0.7 mm×0.6 mm×0.6 mm。

臨床常規頭顱M R I 序列參數如下：①T1WI，FSE，TR/TE 1750/24 ms，掃描范圍24 cm×24 cm，矩陣320×256，層厚5 mm；②T2WI，FSE，TR/TE 5000/95 ms，掃描范圍24 cm×24 cm，矩陣512×512，層厚5 mm；③T2-FLAIR，FSE，TR/TE 9000/145 ms，掃描范圍24 cm×24 cm，矩陣256×256，層厚5 mm；④DWI，平面回波成像（echo planer imaging，EPI），TR/TE 3000/65 ms，掃描范圍24 cm×4 cm，矩陣160×160，層厚5 mm。

（2）圖像分析：兩位神經放射科醫師利用核磁擴展工作站獨立對血管壁影像進行判讀。主要分析的目標血管區域包括頸內動脈C2～C7段、大腦中動脈M1～M2段、大腦前動脈的近端（A1段）、基底動脈、大腦后動脈的近端（P1段）以及椎動脈的遠端（V4段）。所有血管首先在垂直于血管中心線的方向進行多方位重建。

動脈粥樣硬化斑塊被定義為斑塊導致偏心的血管壁增厚，無論造成管腔狹窄與否。斑塊內出血定義為在偏心的斑塊中出現T1加權高信號，且信號強度大于相鄰的腦組織或肌肉（1.5倍）[3]。癥狀性斑塊內出血由卒中醫師進行判斷，如果出血斑塊位于梗死區的責任血管，且為該血管床最大的斑塊，沒有其他嚴重的狹窄或栓子來源可以解釋該梗死，則該斑塊為癥狀性斑塊內出血。如果1個血管床出現多個斑塊，最大的斑塊被認為是癥狀相關的斑塊。除此之外，其他提示動脈粥樣硬化斑塊負荷的指標如最大管壁厚度和狹窄程度也應同時進行測量。每個血管床的最大管壁厚度在狹窄程度最嚴重的地方進行測量，狹窄程度測量參考華法林-阿司匹林治療癥狀性顱內動脈疾病（warfarin and aspirin for symptomatic intracranial disease，WASID）試驗標準[4]，本研究將狹窄程度分為4個等級：0級為狹窄程度＜30%；1級為30%～49%；2級為50%～69%；3級為≥70%。針對結果變量的logistic回歸分析將血管狹窄程度≥50%定義為中重度狹窄。每個血管床的斑塊數量加起來反映每個研究對象總的顱內動脈粥樣硬化負荷，本研究將顱內動脈斑塊數量≥3個定義為多發斑塊。

為了提高兩者判讀的一致性，首先采用隨機數字法挑選20例患者的圖像用于兩者判讀一致性學習，對于結果不一致的病例由第3位經驗豐富的醫師做出結論。最后，再隨機挑出10例（共23個斑塊）用于兩者影像判讀一致性評估，兩位醫師診斷斑塊內出血的一致性達到100%，Kappa值=1.0（P＜0.01），測量最大管壁厚度的一致性也極佳，組內相關系數（intraclass correlation coefficient，ICC）=0.94（95%CI0.85～0.97）[5]。

1.3 統計學方法 所有數據錄入SPSS 22.0軟件進行統計分析。符合正態分布的連續變量用表示，組間比較采用方差分析；分類變量用百分比表示，組間比較采用χ2檢驗；血壓指標與結局變量的相關性采用logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 入組患者基線特征及血壓指標比較 共納入符合條件的顱內動脈粥樣硬化卒中患者267例，平均年齡（65.4±12.0）歲，其中男性比例為60.3%（161/267）。杓型血壓占納入人群的13.5%（36/267）。3組不同血壓模式人群基線特征比較發現：反杓型血壓組年齡更大，合并糖尿病比例更高，差異有統計學意義；血壓指標中，反杓型血壓組24 h平均收縮壓更高，差異有統計學意義；其他危險因素比較差異均無統計學意義（表1）。

表1 入組患者基線特征及血壓指標比較

2.2 不同組別人群斑塊特征比較 杓型血壓組、非杓型血壓組和反杓型血壓組平均最大管壁厚度、斑塊內出血比例、中重度狹窄比例以及多發斑塊比例差異均無統計學意義（表2）。

表2 不同血壓晝夜節律變化模式患者顱內動脈粥樣硬化斑塊特征的比較

2.3 血壓晝夜節律變化模式與顱內動脈粥樣硬化斑塊特征的關系 將3組間比較P＜0.1的變量納入多因素logistic回歸分析，比較不同血壓晝夜節律變化模式與顱內動脈粥樣硬化斑塊特征的關系。結果顯示：增齡（OR1.053，95%CI1.027～1.080）和糖尿病（OR2.194，95%CI1.186～4.057）與顱內動脈多發斑塊獨立相關；未發現血壓晝夜節律變化模式與顱內動脈多發斑塊、中重度狹窄以及斑塊內出血存在相關性（表3）。

表3 血壓晝夜節律變化模式與斑塊特征相關性的logistic回歸分析

3 討論

生理狀態下，人體血壓模式多表現為夜低晝高型，在夜間睡眠過程中收縮壓一般下降10%左右，部分人群夜間血壓并無顯著下降[6]。前者稱為杓型血壓，后者為非杓型血壓。血壓晝夜節律變化一方面與晝夜間交感神經的活動相關，另一方面也與夜間睡眠平臥時心排血量降低相關。多個關于血壓晝夜節律與心腦血管事件關系的研究顯示，不正常的血壓晝夜節律（非杓型血壓）與卒中事件發生密切相關[7-8]，且血壓模式與卒中預后相關[2]，但血壓晝夜節律變化影響心腦血管事件的機制尚不明確。本研究也發現，在入組的顱內動脈粥樣硬化卒中人群中，非杓型及反杓型血壓患者占絕大多數。

為數不多的關于血壓晝夜節律變化與頸動脈粥樣硬化關系的數據在既往研究結果中也不盡一致，主要受研究人群、杓型與非杓型血壓定義及研究類型等因素影響[9-10]。也有研究顯示清晨血壓高峰與動脈粥樣硬化斑塊不穩定相關[11]。受限于顱內動脈粥樣硬化斑塊評估存在的困難，血壓晝夜節律對顱內動脈粥樣硬化斑塊特征的影響尚未見相關數據。本研究采用高分辨磁共振血管壁成像對顱內Willis環近端血管的斑塊負荷及易損性進行定量和定性評估，可彌補既往研究的不足。前期關于血壓指標與顱內動脈粥樣硬化斑塊特征關系的研究發現，血壓的日間變異及短期變異性與顱內動脈易損斑塊密切相關，短期變異性中24 h血壓變異比與顱內動脈斑塊內出血獨立相關（OR0.731，95%CI0.548～0.976）[12]。不同于24 h血壓變異比，血壓的杓型狀態更強調其晝夜節律，然而本研究未發現血壓晝夜節律變化模式與顱內動脈粥樣硬化斑塊負荷及易損性的相關性，原因可能如下：首先，血壓晝夜節律變化對不同血管床的影響可能不同，顱內動脈血管壁解剖結構及血流動力學不同于頸動脈，血壓晝夜節律變化對靶器官的損害也存在差異；其次，本研究納入的人群不同于既往研究人群，獲得動態血壓數據的方式也不同，既往大部分動態血壓數據為高血壓人群通過佩戴家庭自動血壓監測儀獲得的數據，本研究為卒中急性期人群在院期間監測獲得的數據。

本研究發現，增齡、糖尿病是顱內動脈多發斑塊的獨立危險因素，與既往研究結果一致[13]。動脈粥樣硬化是一個系統性病理過程，提示病變存在廣泛性。本研究采用的指標——最大管壁厚度、狹窄程度以及斑塊數量均可在一定程度上反映動脈粥樣硬化斑塊負荷，但多發斑塊更能提示動脈粥樣硬化累及血管的廣泛性。增齡、糖尿病作為動脈粥樣硬化的危險因素在既往研究中已被證實[14-15]。高齡、糖尿病患者動脈粥樣硬化負荷重，但本研究未發現這兩個指標與顱內動脈粥樣硬化斑塊易損性的關系。可能原因如下：一方面，斑塊內出血多為動脈粥樣硬化晚期階段出現的表現，在本組人群中發生率相對較低；另一方面，由于研究人群的特殊性以及樣本量所限，這兩個指標與顱內動脈粥樣硬化斑塊易損性的關系可能被低估。

本文系統研究了血壓晝夜節律變化模式與高分辨磁共振血管壁成像所示的顱內動脈粥樣硬化斑塊特征的關系，可為進一步了解血壓晝夜節律變化與卒中事件的關系提供幫助。由于本研究為單中心回顧性研究，存在一定的局限性：首先，樣本量較小，納入人群為急性缺血性卒中人群，受卒中急性期血壓升高影響，杓型血壓組人數較少；其次，針對血壓晝夜節律采用了三分類的方法，忽略了血壓的連續變化在其中的作用；再次，由于本研究為回顧性分析，血壓晝夜節律與顱內動脈粥樣硬化斑塊的其他特征如斑塊增強等的關系，還有待進一步研究。

反杓型血壓人群的年齡更大，更容易合并糖尿病，多因素logistic回歸分析結果提示：增齡和糖尿病是顱內動脈多發斑塊的獨立危險因素。血壓晝夜節律變化模式與顱內動脈粥樣硬化斑塊特征的關系還有待進一步研究。

【點睛】血壓晝夜節律變化作為心腦血管事件的預測指標在既往研究中被發現，本文首次借助動態血壓指標及高分辨磁共振血管壁成像技術系統分析血壓晝夜節律變化模式與顱內動脈粥樣硬化斑塊負荷及易損性的關系，為今后針對該類人群的血壓精準管理提供一定參考。