移動卒中單元對急性缺血性腦卒中治療效果的Meta分析

雷玉鈴，陶月仙，胡雙，周琪，范文輝

1.杭州師范大學護理學院，浙江 杭州 311121；

2.重慶市婦幼保健院婦產(chǎn)科，重慶 400010；

3.重慶市第九人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶 400700

“時間就是生命，時間就是大腦”，研究發(fā)現(xiàn)缺血性卒中發(fā)生后每延遲灌注1 min就有190萬個神經(jīng)細胞和140億神經(jīng)突觸死亡，對大腦多個功能區(qū)造成不可逆的損害[1]。急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke，AIS)占全部腦卒中發(fā)病率的70%，具有高病死率和高致殘率的特點，已嚴重威脅患者生命健康[2]。發(fā)病后4.5 h內(nèi)進行溶栓治療已被證實是安全有效的首選方案[2-3]，然而溶栓治療受到嚴格的時間限制，且溶栓獲益隨著時間的流逝逐漸減少[4]。美國國家神經(jīng)疾病研究所發(fā)現(xiàn)，每5.8萬例患者中僅有1.3%在黃金時間(發(fā)病后1 h)內(nèi)接受溶栓治療[5]。中國有80%的腦梗死患者錯過溶栓窗口，98%的患者不能在黃金時間內(nèi)完成溶栓[6-7]。由此可見，院前延誤是AIS患者溶栓治療亟待解決的問題。2003年，德國學者Fassbender首次提出“移動卒中單元(mobile stroke unit，MSU)”的概念[8]，并于2008年在德國運行。移動卒中單元是一種全新的診療方式，它以救護車為載體，裝配移動CT、移動實驗室、5G信息系統(tǒng)及專業(yè)的腦卒中急救團隊[9-10]。它將急性缺血性腦卒中的診斷、治療和轉(zhuǎn)運融為一體，達到院前診斷和溶栓的目的，為AIS患者贏得黃金救治時間。2014年，美國在休斯敦投放全美第一臺MSU，隨后挪威、瑞典等西方國家也相繼投入使用。我國第一臺MSU于2017年開始使用[11]。2020年一項Meta分析證明MSU與標準急救管理模式(emergency medical service，EMS)相比，MSU可以更快進行重組組織型纖溶酶原激活劑(recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA)治療，而且不會增加死亡率[12]，但其能否改善AIS患者長期預后結(jié)局尚未得到驗證。故本研究采用Meta分析的方法評價MSU應用于AIS超早期干預治療的長期結(jié)局影響、有效性和安全性，為臨床工作提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略本研究遵循PRISMA[13]聲明。兩位研究人員獨立檢索1970年至2022年1月1日中英文電子數(shù)據(jù)庫：PubMed、Embase、Sinomed、Scopus、Web of Science、萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)。中文檢索詞：“移動卒中單元”、“中風/急性缺血性腦卒中/腦梗死/腦血管意外”；英文檢索詞包括：“mobile stroke unit”、“Stroke[Mesh]/Cerebrovascular Accident/CVA”、“Ischemic Stroke[Mesh]/Stroke，Ischemic”。

1.2 納入和排除標準納入標準：(1)研究類型：隨機對照試驗(RCT)、回顧性或前瞻性研究；(2)研究對象，急性缺血性腦卒中患者；(3)干預措施，移動卒中單元；(4)主要結(jié)局，90 d改良Rankin量表(Modified Rankin Scale,mRS)得分為0～2分的人數(shù)；(5)次要結(jié)局，黃金時間溶栓人數(shù)、rt-PA使用人數(shù)、呼叫-CT掃描時間、呼叫-溶栓時間、發(fā)病-溶栓時間、呼叫-INR時間、死亡率、癥狀性腦出血人數(shù)。排除標準：(1)病例報告；(2)非中英文文獻；(3)無法獲取全文；(4)數(shù)據(jù)缺失。

1.3 文獻篩選和數(shù)據(jù)提取方法由2名擁有循證培訓經(jīng)歷的研究人員獨立進行文獻篩選和資料提取。如意見不一致，與第3名研究人員共同討論后決定。由1名研究人員獨立進行數(shù)據(jù)提取，包括以下信息：第一作者、發(fā)表年份、發(fā)表國家、研究方法、樣本量、結(jié)局指標等。由第2名研究人員進行復核。

1.4 統(tǒng)計學方法采用RevMan5.3進行Meta分析。對于原始研究中使用中位數(shù)[四分位間距]的數(shù)據(jù)，首先采用McGrath等[14]提出的Box-Cox和Quantile estimation的方法轉(zhuǎn)換為正態(tài)分布數(shù)據(jù)，其次對變換后的數(shù)據(jù)采用Wan等[15]和Luo等[16]的估計方法計算標準化均數(shù)差。采用比值比(Odds Ratio,OR)分析二分類數(shù)據(jù)。結(jié)果報告為MD或OR，具有95%的置信區(qū)間。采用I2統(tǒng)計數(shù)據(jù)評估各研究間的異質(zhì)性。I2＜50%采用固定效應模型，否則采用隨機效應模型。所有檢驗均為雙尾檢驗。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

1.5 偏倚風險報告兩名研究者分別采用Cochrane偏倚風險評估工具對納入的隨機對照實驗進行偏倚風險評估，主要從選擇性偏移、實施偏倚、測量偏倚、隨訪偏倚、報告偏倚和其他偏倚進行質(zhì)量評價。若納入的研究上述所有偏倚條目均為低度偏倚風險，將其質(zhì)量等級評為“A”；若納入研究有部分條目為低度偏倚風險，則為“B”；若納入研究全部為高度偏倚風險，則為“C”。對于前瞻性研究和回顧性研究采用Cochrane推薦的紐卡斯爾-渥太華量表(Newcastle-Ottawa Scale，NOS)[17]進行文獻質(zhì)量評價。NOS量表主要從研究人群、組間可比性、結(jié)果測量3個維度進行評價，總分9分，高于6分為高質(zhì)量文獻。如結(jié)果出現(xiàn)分歧，引入第3名研究者進行評判并達成一致意見。以漏斗圖評價文獻的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果初步檢索獲得699篇文獻，經(jīng)Endnote 20去重后，剩余260篇文獻。由兩名研究者分別閱讀標題和摘要進行初篩，獲得21篇文獻。進一步閱讀全文進行復篩，最終納入14篇文獻。其中5項RCT[18-22]，6項前瞻性研究[23-28]，3項回顧性研究[29-31]。8項研究來自德國，4項研究來自美國，2項研究來自中國。文獻篩選過程見圖1。

圖1 文獻篩選過程Figure 1 The process of literature screening

2.2 納入研究的基本特征最終納入14篇文獻，年份、國家、研究方法等特征見表1。

表1 納入研究的基本特征Table 1 Characteristics of the included studies

2.3 納入研究質(zhì)量評價納入5項RCT[18-22]，因干預顯性性質(zhì)沒有設置雙盲，文獻質(zhì)量等級為B。9項觀察性研究[23-31]文獻質(zhì)量為5～7分，平均6分。

2.4 MSU長期預后Meta分析結(jié)果5項研究[24,27-30]將腦卒中后90 d神經(jīng)功能恢復情況作為長期預后的結(jié)局指標。使用改良Rankin量表(Modified Rankin Scale，mRS)進行評估。各項研究之間存在異質(zhì)性(I2=64%，P=0.02)，故采用隨機效應模型進行分析。根據(jù)不同的研究設計進行亞組分析，各研究之間無異質(zhì)性。結(jié)果顯示，MSU組患者mRS量表得分0～2分(代表預后良好[32])的人數(shù)多于EMS組，差異具有統(tǒng)計學意義(OR=1.39，95%CI：1.06～1.83，Z=2.39，P=0.02)，見圖2。

圖2 90 d改良Rankin量表(0～2分)的亞組分析Figure 2 Subgroup analysis of the 90-day modified Rankin scale(0-2 points)

2.5 MSU有效性Meta分析結(jié)果

2.5.1 黃金時間溶栓人數(shù)5項研究[20，24，26-27，29]將黃金時間溶栓人數(shù)作為結(jié)局指標，其中1項研究為回顧性研究[29]，其余4項[20，24，26-27]為前瞻性研究。各項研究之間存在異質(zhì)性(I2=95%，P＜0.000 01)，故采用隨機效應模型進行分析。根據(jù)不同的研究設計進行亞組分析，前瞻性研究組內(nèi)仍存在異質(zhì)性(I2=83%，P=0.000 4)。敏感性分析去除Ebinger等[27]研究后，組內(nèi)異質(zhì)性降低(I2=0%，P=0.65)。結(jié)果顯示，與EMS組相比，MSU組在黃金時間內(nèi)溶栓人數(shù)更多，差 異 具 有 統(tǒng) 計 學 意 義(OR=17.07，95%CI：4.47～65.22，Z=4.15，P＜0.000 1)，見圖3。

圖3 黃金時間溶栓人數(shù)的亞組分析Figure 3 Subgroup analysis of the number of thrombolysis within golden time

2.5.2 重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)使用人數(shù)7項研究[18-19，21，25-28]納入了rt-PA使用數(shù)量作為結(jié)局指標，各項研究中MSU每周運行時長均不相同，各項研究之間存在異質(zhì)性(I2=98%，P＜0.000 01)，故采用隨機效應模型進行分析。根據(jù)MSU每周運行時長進行亞組分析，工作時長＜90 h組內(nèi)仍存在異質(zhì)性(I2=93%，P＜0.000 01)。敏感性分析去除Gotta等[28]研究后，組內(nèi)異質(zhì)性降低(I2=0%，P=0.45)。結(jié)果顯示，兩組rt-PA使用人數(shù)無顯著差異性(OR=1.90，95%CI：0.42～8.48，Z=0.84，P=0.40)，但當運行時長≥90 h時，MSU組rt-PA使用人數(shù)更多，差異有統(tǒng)計學意義(Z=4.37，P＜0.000 1)，見圖4。

圖4 rt-PA人數(shù)的亞組分析Figure 4 Subgroup analysis of the user of rt-PA

2.5.3 呼叫-CT掃描時間5項研究[18-19，21，26，30]將呼叫救護車的時間至接受腦部CT掃描時間作為結(jié)局指標，各項研究之間存在異質(zhì)性(I2=96%，P＜0.000 01)，故采用隨機效應模型進行分析。敏感性分析去除Walter等[18]和Helwig等[21]兩項研究后，組內(nèi)異質(zhì)性降低(I2=86%，P=0.000 8)。結(jié)果顯示，MSU組呼叫-CT掃描時間更短，差異具有統(tǒng)計學意義(MD=-15.79，95%CI：-22.59～-8.99，Z=4.55，P＜0.000 01)，見圖5。

圖5 呼叫至CT掃描時間的亞組分析Figure 5 Subgroup analysis of call-to-CT scan time

2.5.4 呼叫-溶栓時間10項研究[19，21-28，30]將呼叫救護車至接受溶栓時間作為結(jié)局指標，各項研究之間存在異質(zhì)性(I2=94%，P＜0.000 1)，故采用隨機效應模型進行分析。以樣本量(n=120)進行亞組分析，樣本量≥120的組內(nèi)仍存在異質(zhì)性(I2=96%，P＜0.000 01)。敏感性分析去除Ebinger等[19，27]兩項研究后，組內(nèi)異質(zhì)性降低(I2=86%，P＜0.000 1)結(jié)果顯示，從呼叫開始，MSU組患者接受溶栓的時間更早，差異具有統(tǒng)計學意義(MD=-33.08，95%CI：-36.22～-29.94，Z=20.67，P＜0.000 01)，見圖6。

圖6 呼叫至溶栓時間的亞組分析Figure 6 Subgroup analysis of call to thrombolysis time

2.5.5 發(fā)病-溶栓時間7項研究[18-19，24，26，28-30]將發(fā)病至溶栓的時間作為結(jié)局指標，各項研究之間存在異質(zhì)性(I2=99%，P＜0.000 01)，故采用隨機效應模型進行分析。敏感性分析剔除Taqui等[26]和Kunz等[24]和Ebinger等[19]3項研究后，異質(zhì)性降低(I2=0%，P=0.74)且結(jié)論未發(fā)生改變。結(jié)果顯示，從發(fā)病至接受溶栓治療的時間，MSU組更快，比較差異具有統(tǒng)計學意義(MD=-35.34，95%CI：-40.27～-30.41，Z=14.05，P＜0.0000 1)，見圖7。

圖7 發(fā)病至溶栓時間的敏感性分析Figure 7 Sensitivity analysis of the time from onset to thrombolysis

2.5.6 呼叫-INR時間3項研究[18，25-26]將呼叫救護車至獲得國際標準化比值的時間(international normalized ratio，INR)作為結(jié)局指標。各項研究之間存在異質(zhì)性(I2=87%，P=0.000 3)，故采用隨機效應模型進行分析。敏感性分析剔除Taqui等[26]研究后，異質(zhì)性降低(I2=0%，P=0.95)。結(jié)果顯示，從呼叫開始，MSU組獲取INR結(jié)果更快，比較差異具有統(tǒng)計學意義(MD=-37.24，95%CI：-41.23～-33.25，Z=18.29 P＜0.000 01)，見圖8。

圖8 呼叫至INR時間的敏感性分析Figure 8 Sensitivity analysis of call-to-INR time

2.6 MSU安全性Meta分析結(jié)果

2.6.1 死亡率7項研究[18-19，21，24，27，29-30]將死亡率作為結(jié)局指標，各項研究之間無異質(zhì)性(I2=0%，P=0.52)，故采用固定效應模型進行分析。MSU組總病例數(shù)3 105人，死亡83人，死亡率為2.6%；EMS組總病例數(shù)4 276人，死亡134人，死亡率為3.0%。結(jié)果顯示，兩組患者死亡率無顯著差異性(OR=0.82，95%CI：0.62～1.08，Z=1.43，P=0.15)，見圖9。

圖9 死亡率Meta分析Figure 9 The meta-analysis of mortality

2.6.2 癥狀性腦出血率7項研究[19，23-24，27，29-31]將癥狀性腦出血作為結(jié)局指標，各項研究之間無異質(zhì)性(I2=0%，P=0.50)，故采用固定效應模型進行分析。MSU組癥狀性腦出血率為3.2%，EMS組為3.4%。結(jié)果顯示，兩組患者癥狀性腦出血率無顯著差異性(OR=0.92，95%CI：0.63～1.35，Z=0.43，P=0.66)，見圖10。

圖10 癥狀性腦出血率Meta分析Figure 10 Meta-analysis of symptomatic cerebral hemorrhage rates

2.7 發(fā)表偏倚本研究分析的9種結(jié)局指標中，只有呼叫-溶栓時間納入的原始文獻量達到10篇。各項研究在漏斗圖兩側(cè)呈不對稱分布，提示可能存在發(fā)表偏倚，見圖11。

圖11 漏斗圖Figure 11 Funnel plot

3 討論

3.1 移動卒中單元能改善急性腦梗死患者長期功能結(jié)局本研究顯示，接受移動卒中單元的患者可以顯著改善長期功能、降低致殘率，這與歐洲移動卒中單元指南推薦結(jié)果一致[33]。因溶栓治療具有高度時間依賴性[34]，越早溶栓越能改善患者預后，而MSU恰好利用自身特點將治療時間提前，極大縮短了發(fā)病至血管再通時間[28]。經(jīng)亞組分析，不同研究設計為異質(zhì)性來源，但各亞組效應值均具有統(tǒng)計學意義。這共同說明接受MSU治療的患者長期功能恢復優(yōu)于EMS。

3.2 移動卒中單元能縮短急性腦梗死的診斷及治療時間首先，本研究證明MSU組患者從呼叫至CT掃描及實驗室檢查時間均小于EMS組，這與Weinberg等[35]研究結(jié)論相似。經(jīng)敏感性分析，結(jié)果均無明顯改變，提示結(jié)果較穩(wěn)定。MSU可節(jié)省大約37 min的CT掃描時間[36]，并將發(fā)病至溶栓時間平均縮短25～40 min[18，26]；其次，本研究發(fā)現(xiàn)在rt-PA使用人數(shù)上試驗組和對照組無統(tǒng)計學差異，但亞組分析后，當MSU每周運行時長≥90 h時，MSU組使用rt-PA人數(shù)更多，差異有統(tǒng)計學意義(Z=4.37，P＜0.000 1)。目前，尚未有研究報道MSU每周運行時長與rt-PA使用人數(shù)之間的關(guān)系，但rt-PA使用人數(shù)與當?shù)厝丝跀?shù)量[37]及MSU運行時段密切相關(guān)[38]。亞組中的2項研究[18-19]地點均在平均人口超過100萬的德國柏林，且MSU運行時段符合rt-PA使用的高頻時間段(7～23點)，這提示在臨床實踐中應當保證MSU在7～23點有充足的運行時間。最后，MSU還明顯提高了黃金時間溶栓率(OR=17.07)，降低了急性缺血性腦卒中的致殘率。與普通急救車相比，MSU可以在院前階段為AIS患者進行診斷、靜脈溶栓、分類及轉(zhuǎn)運[21,39]。對于不符合靜脈溶栓標準的患者或腦出血患者，也能快速地進行初步治療[40-42]。綜上，MSU幾乎可以加快AIS管理的每一個步驟，高效利用了有限的醫(yī)療資源。

3.3 移動卒中單元安全性從本文分析結(jié)果來看，MSU尚未降低住院死亡率和癥狀性腦出血率(P＞0.05)，但也沒有增加死亡和腦出血的風險，這與Fatima等[12]研究結(jié)果相似。既往研究提示，rt-PA溶栓出血風險與入院24 h血壓、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、治療前后NIHSS評分、房顫發(fā)生率等有關(guān)[2，43-44]。納入文獻中，各項研究間的入組對象基線資料存在區(qū)別，如年齡、性別比例、種族及NIHSS評分等。未來，還需要控制這些差異的臨床試驗，擴大樣本量以進一步驗證MSU治療的安全性。

3.4 局限性和展望本文納入了回顧性研究，因此可能存在混雜偏倚和選擇偏移，并且由于MSU干預顯性性質(zhì)，故納入RCT研究質(zhì)量均為B級。所以后續(xù)仍需關(guān)注MSU在急性缺血性腦卒中患者中的應用進展，以及如何設置MSU隨機化方案以避免倫理問題。此外，本研究尚未找到呼叫至CT掃描時間、發(fā)病至溶栓時間、呼叫至INR時間的異質(zhì)性來源，這可能是因為MSU派遣范圍不一致造成的，但納入文獻中缺乏具體數(shù)據(jù)無法進行亞組分析，未來還需完善資料進一步驗證。同時，有關(guān)MSU最佳運行時長及人員配置等效率最大化問題還有待積極探索。

綜上，本研究進一步證明了MSU優(yōu)于傳統(tǒng)救護車，MSU可以加快急性腦梗死患者的診斷和治療時間，并為符合溶栓條件的患者提供rt-PA治療，降低致殘率。同時，AIS引起的相關(guān)社會經(jīng)濟壓力可以促使MSU更為廣泛地應用。由于受到納入文獻樣本量及質(zhì)量的限制，未來還需要更多高質(zhì)量RCT予以驗證。