原發(fā)性癲癇患者血清BAFF、HMGB1、TLR4的表達水平及其臨床意義

陳小妮，譚會會，殷艷玲，陳蕊

西安市第三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，陜西 西安 710021

癲癇臨床上分為原發(fā)性癲癇、特發(fā)性癲癇和繼發(fā)性癲癇。其中繼發(fā)性癲癇有明確的病因，繼發(fā)性癲癇常見的病因包括皮質(zhì)發(fā)育障礙，腦瘤，頭傷，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，腦血管疾病，寄生蟲感染，遺傳代謝性疾病，神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，腦病等[1-2]。B細胞活化因子(BAFF)是調(diào)節(jié)B淋巴細胞存活和成熟細胞因子，能調(diào)節(jié)B細胞存活、增殖、發(fā)育和分化。而特發(fā)性癲癇的病因不明確[3]。高遷移率蛋白1(HMGB1)與免疫性疾病、炎癥性疾病、腫瘤等的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切[4]。TOLL樣受體4(TLR4)信號由正、負調(diào)節(jié)因子共同控制，產(chǎn)生干擾素(IFNs)、炎癥因子。TLR4通路在各種自身免疫性疾病中起重要的調(diào)節(jié)作用[5]。原發(fā)性癲癇患者中有50%～80%出現(xiàn)認知功能障礙，其最主要表現(xiàn)為學習障礙，包括詞語學習能力、言語記憶、情景記憶、記憶策略、言語命名，視覺搜索能力及精神運動速度等方面的減退，簡易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)評分、簡明精神病評定量表(BPRS)評分在臨床中主要用于精神科疾病，能全面、準確、迅速地反映患者的的病情狀態(tài)。本研究旨在檢測原發(fā)性癲癇患者血清BAFF、HMGB1、TLR4的表達水平，并探討其臨床意義，現(xiàn)將結(jié)果報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2018年3月至2021年3月西安市第三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的90例原發(fā)性癲癇患者為研究對象(觀察組)。納入標準：(1)患者均符合原發(fā)性癲癇的診斷標準[6]，并得到病理檢查確診；(2)患者簽署知情同意書。排除標準：(1)腦卒中史；(2)腦部惡性腫瘤及腦神經(jīng)病變；(3)特發(fā)性、繼發(fā)性癲癇；(4)肝、腎、心臟等重要器官功能異常，免疫功能低下。觀察組中男性46例，女性44例；年齡40～75歲，平均(52.82±4.35)歲；部分性發(fā)作者55例，全身強直陣攣發(fā)作者35例。選擇同期在本院體檢的健康人員90例作為對照組，對照組中男性43例，女性47例；年齡41～76歲，平均(53.16±4.40)歲。兩組受檢者的一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 觀察指標與檢測(評價)方法(1)比較兩組受檢者的血清BAFF、HMGB1、TLR4水平及簡易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)、簡明精神病評定量表(BPRS)評分。所有受檢者均抽取靜脈血6 mL，離心后通過ELISA對血清BAFF、HMGB1、TLR4進行逐一檢測。MMSE評分共計30分，主要有語言、回憶、定向力、記憶和計算力5個部分，每部分為0～6分，匯總得分越低示為精神狀態(tài)越差；BPRS評分根據(jù)臨床癥狀的強度、頻度、持續(xù)時間和影響有關(guān)功能的程度進行評分，每個部分為0～7分，共計42分，匯總得分越高代表患者的病情越差[7]。(2)比較不同發(fā)作類型患者 的 血 清BAFF、HMGB1、TLR4水 平 及MMSE、BPRS評分。(3)分析血清BAFF、HMGB1、TLR4水平與MMSE、BPRS評分的相關(guān)性。

1.3 統(tǒng)計學方法應(yīng)用SPSS25.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計學分析。計量資料呈正態(tài)分布，以均數(shù)±標準差(±s)表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗；采用Pearson相關(guān)分析法分析血清BAFF、HMGB1、TLR4水平與MMSE、BPRS評分的相關(guān)性。以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組受檢者的血清BAFF、HMGB1、TLR4水平及MMSE、BPRS評分比較觀察組患者的血清BAFF、HMGB1、TLR4水平及BPRS評分水平明顯高于對照組，MMSE評分明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組受檢者血清BAFF、HMGB1、TLR4水平及MMSE、BPRS評分比較(±s)Table 1 Comparison of serum BAFF,HMGB1,and TLR4 levels and MMSE and BPRS scores between the two groups(±s)

表1 兩組受檢者血清BAFF、HMGB1、TLR4水平及MMSE、BPRS評分比較(±s)Table 1 Comparison of serum BAFF,HMGB1,and TLR4 levels and MMSE and BPRS scores between the two groups(±s)

2.2 不同發(fā)作類型患者的血清BAFF、HMGB1、TLR4水平及MMSE、BPRS評分比較全身強直陣攣發(fā)作患者的血清BAFF、HMGB1、TLR4水平及BPRS評分水平均明顯高于對部分性發(fā)作的患者，MMSE評分明顯低于部分性發(fā)作的患者，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表2。

表2 不同發(fā)作類型患者的血清BAFF、HMGB1、TLR4水平及MMSE、BPRS評分比較(±s)Table 2 Comparison of serum BAFF,HMGB1,and TLR4 levels and MMSE and BPRS scores in patients with different attack types(±s)

表2 不同發(fā)作類型患者的血清BAFF、HMGB1、TLR4水平及MMSE、BPRS評分比較(±s)Table 2 Comparison of serum BAFF,HMGB1,and TLR4 levels and MMSE and BPRS scores in patients with different attack types(±s)

2.3血清BAFF、HMGB1、TLR4水平與MMSE、BPRS評分的相關(guān)性經(jīng)Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，血清BAFF、HMGB1、TLR4水平與MMSE評分均呈負相關(guān)，BPRS評分均呈正相關(guān)(P＜0.05)，見表3。

表3 血清BAFF、HMGB1、TLR4水平與MMSE、BPRS評分的相關(guān)性Table 3 Correlation between serum BAFF,HMGB1,TLR4 levels and MMSE and BPRS scores

3 討論

人體所有的活動都是由電活動產(chǎn)生，癲癇是由于異常放電引起的一系列癥狀。原發(fā)性癲癇臨床常見的癥狀為意識障礙、四肢抽搐，少數(shù)患者伴有失神，即短時間內(nèi)精神恍惚、局部肢體抽動、肌肉震顫等癥狀[8]。癲癇的病因復雜，既與遺傳相關(guān)，也與幼兒發(fā)熱、高熱驚厥相關(guān)。嚴重癲癇會導致患者發(fā)生呼吸驟停和神經(jīng)功能障礙[9]。

BAFF是TNF配體超家族中的一種跨膜糖蛋白，主要涉及免疫系統(tǒng)的中B細胞的調(diào)節(jié)，是外周B細胞重要的生存和成熟因子，可刺激B細胞和T細胞的功能，在B細胞惡性腫瘤、自身免疫和其他免疫疾病中升高[10]。HMGB1是一種高度保守的核蛋白，在人體細胞內(nèi)普遍存在，當機體組織細胞受損或壞死，可生成和釋放大量HMGB1到細胞外，誘導炎癥反應(yīng)，促進巨噬細胞的分泌炎癥因子[11]。TLR4主要在髓系來源的免疫細胞中表達，包括單核細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞。HMGB1可與TLR4相結(jié)合，通過對NF-kB的信號通路進行刺激，誘導炎癥因子的釋放，對血管內(nèi)皮細胞造成損傷[12]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的血清BAFF、HMGB1、TLR4水平及BPRS評分水平均明顯高于對照組，MMSE評分明顯低于對照組，全身強直陣攣發(fā)作患者的血清BAFF、HMGB1、TLR4水平及BPRS評分水平均明顯高于對部分性發(fā)作的患者，MMSE評分明顯低于部分性發(fā)作的患者，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。通過分析是由于癲癇持續(xù)狀態(tài)可誘導在慢性癲癇期間持續(xù)存在的促炎過程，并表明促炎可能是癲癇發(fā)生的生物標志物。研究表明，炎癥因子會增加神經(jīng)元興奮性并促進癲癇發(fā)作，導致人體神經(jīng)組織細胞合成與釋放炎癥因子IL-2、IL-6，對腦組織造成炎癥損傷，提高血清BAFF、HMGB1、TLR4的表達，導致患者的病情加重[13]。且經(jīng)Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，血清BAFF、HMGB1、TLR4水平與MMSE評分均呈負相關(guān)，BPRS評分均呈正相關(guān)。原發(fā)性癲癇可引起細胞介導的免疫反應(yīng)，促進BAFF、HMGB1、TLR4等炎癥因子的大量合成、釋放，炎癥細胞的浸潤可破壞，血漿和腦脊液之間的血腦屏障正常結(jié)構(gòu)，導致大部分微生物和毒素、若干大分子和一些化合物從血液進入腦組織，影響大腦內(nèi)環(huán)境的相對穩(wěn)定，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的正常功能受到損傷，同時癲癇發(fā)作時放電通過干擾神經(jīng)元間的信息傳遞或引起神經(jīng)元代謝功能紊亂，導致患者的記憶編碼和語言處理等認知功能受損，癲癇樣放電除了阻礙神經(jīng)元的正常活動外，還會改變正常的突觸連接、誘導神經(jīng)回路異常生長，從而致使患者發(fā)生神經(jīng)元紊亂，對患者的腦組織產(chǎn)生持續(xù)性損害，最終導致一過性或不可逆性認知功能損害，導致BPRS評分升高、MMSE評分降低[14-15]。本研究的不足之處在于未對腦鈉肽、N末端腦鈉肽前體、基質(zhì)金屬蛋白酶2、基質(zhì)金屬蛋白酶9的水平變化進行深入分析，因此有待后續(xù)擴大觀察指標，深化研究內(nèi)容。

綜上所述，原發(fā)性癲癇患者的血清BAFF、HMGB1、TLR4水平呈高表達，影響患者的精神狀態(tài)與病情的發(fā)展，對臨床評估病情及治療具有指導意義。