上海市松江區方艙醫院678例新型冠狀病毒Omicron BA.2變異株感染病例的臨床特征

沈華，劉依萌，盛阮妹，吳怡文，王學敏

南京醫科大學上海松江臨床醫學院急診危重病科，上海 201600

新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)簡稱新冠肺炎，由新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)引起。新冠肺炎疫情已成為全球突發公共衛生事件(PHEIC)[1]。目前疫情仍在世界范圍內持續流行，全球已報告超過5.14億例COVID-19確診病例和超過600萬例死亡病例[2]。迄今為止，全球已發現SARS-CoV-2變體包括Alpha(α)(B.1.1.7)、Beta(β)(B.1.351)、Gamma(γ)(P.1)、Delta(δ)(B.1.617.2)和Omicron(B.1.1.529)[3]。Omicron于2021年11月首次在南非被發現，包括BA.1、BA.2和BA.3三個主要的世系[4]。此后，全球Omicron感染比例越來越高，BA.2目前已成為全球流行的主要變體[5-6]。國內首例OmicronBA.2發現于2021年12月19日，為廣東省的輸入性病例[7]。上海市疾控中心發布的病毒基因測序結果顯示，引發上海本輪疫情的新型冠狀病毒絕大部分為Omicron BA.2型和BA.2.2型[8]。

上海是中國最大的經濟中心城市和主要口岸城市，人口總量大、集聚度高、流動性強[9]。2022年3月1日至5月5日，上海市共報告本土確診病例5.5萬例、無癥狀感染者54.2萬例，合計59.7萬例，累計排查密接74.8萬人[10]，此次疫情對生活、生產和城市經濟發展影響巨大。為深入研究Omicron BA.2變異株感染患者的臨床特征，本團隊對上海市松江區1號方艙醫院收治的678感染病例進行分析，為Omicron BA.2變異株感染的防治提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2022年4月3日至4月18日期間上海市松江區1號方艙醫院收治且符合納入和排除標準以下的678例感染患者作為研究對象。納入標準：(1)在4月3日至4月18日范圍內入艙的新冠感染患者；(2)入艙時符合中華人民共和國國家衛生健康委員會頒布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第九版)》[11]診斷標準；(3)臨床資料完整；(4)截至5月30日，患者符合出艙標準并辦理出艙，隨訪信息完整。排除標準：(1)臨床資料缺失；(2)因轉院、死亡等情況非正常出艙，無法獲得隨訪資料者。

1.2 資料收集所有患者的資料來源自上海市松江區方艙醫院電子病歷系統，包括人口學特征、流行病學調查、慢性基礎病、臨床表現、臨床分型、治療及預后等，收集鼻/咽拭子SARS-CoV-2核酸結果等。全部病例均由上海市松江區CDC確定SARS-CoV-2核酸陽性，上海市CDC確定病毒株基因序列。

1.3 統計學方法應用SPSS22.0統計軟件進行數據分析。符合正態分布的計量資料采用均數±標準差(±s)，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料以百分比(%)表示，率的比較采用χ2檢驗。采用Kaplan-Merier法繪制生存曲線，組間比較應用Log-rank檢驗。應用COX比例風險回歸模型分析預后影響因素。以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況比較678例新冠病毒感染患者根據《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第九版)》[11]標準分為無癥狀組及輕型組，其中無癥狀感染369例(54.4%)，輕型309例(45.6%)，無普通型及重型。納入患者年齡最小3個月，最大91歲，平均年齡(36.11±13.198)歲，15～44歲占比最多(73.9%)。有慢性基礎疾病者較少(2.8%)，主要為高血壓、糖尿病。納入患者總體疫苗接種率為94.5%，其中完成3劑疫苗接種的患者占52.5%，見表1。

表1 678例Omicron BA.2變異株感染患者基本情況Table 1 Characteristics of 678 patients infected with Omicron BA.2 variant

2.2 無癥狀組與輕型組患者的臨床特征比較兩組間在性別、年齡、接種針數及完成疫苗接種至確診感染的間隔天數方面比較差異均無統計學意義(P＞0.05)。轉陰天數為首次核酸檢測陽性至首次核酸檢測陰性的間隔時間。結果顯示，無癥狀組患者平均轉陰天數明顯短于輕型組患者，差異具有統計學意義(P＜0.05)，見表2。

表2 無癥狀組與輕型組患者的臨床特征比較[例(%)，±s]Table 2 Clinical characteristics of patients in the asymptomatic group and mild group[n(%),±s]

表2 無癥狀組與輕型組患者的臨床特征比較[例(%)，±s]Table 2 Clinical characteristics of patients in the asymptomatic group and mild group[n(%),±s]

注：a間隔天數，完成疫苗接種與被感染之間的間隔時間；b轉陰天數，首次核酸檢測陽性至首次核酸檢測陰性的間隔時間。Notes:aNumber of days between the patient completing the vaccination and being infected;bNumber of days from first positive nucleic acid test result to negative nucleic acid test result.

指標性別分類男女t/χ2值1.77 P值0.180年齡(歲)4.54 0.210接種針數0～14 15～44 45～59≥60未接種接種1劑接種2劑接種3劑1.56 0.670間隔天數a轉陰天數b無癥狀組(n=369)217(58.8)152(41.2)9(2.4)281(76.2)67(18.2)12(3.3)22(6.0)16(4.3)142(38.5)189(51.2)175.37±97.55 10.80±2.22輕型組(n=309)166(53.7)143(46.3)9(2.9)220(71.2)60(19.4)20(6.5)15(4.9)9(2.9)118(38.2)167(54.0)180.53±102.38 11.44±2.36 0.510 0.001-0.65-3.63

2.3 Omicron感染患者預后比較本研究應用生存分析方法，分別從臨床分型(無癥狀vs輕型)、性別(男vs女)、年齡(15～44歲組，45～59歲組，≥60歲組)及疫苗接種情況(未接種組，接種腺病毒載體疫苗組，滅活2針組，滅活3針組)方面討論“生存”分布差異。共納入無癥狀及輕型患者共678例，在患者核酸初次陽性開始隨訪，結局事件為入艙后首次核酸檢測陰性，所有納入隨訪病例無刪失。入組病例根據臨床分型分為無癥狀組及輕型組，其中無癥狀組中位轉陰天數為11 d(95%CI：10.60～11.06)，較輕型組更短(中位時間：12 d，95%CI：11.13～11.67)，Log-rank時序檢驗提示，兩組轉陰天數分布差異具有統計學意義(P＜0.05)。單因素COX分析結果顯示，臨床分型為影響方艙收治Omicron感染患者轉陰預后的因素(P＜0.05)，無癥狀組的轉陰風險較輕型 組 高(HR=1.281，95%CI：1.100～1.492，P=0.001)。不同性別、不同年齡段及不同疫苗接種情況的患者，轉陰天數分布差異無統計學意義(P＞0.05)，單因素COX分析結果顯示，性別、年齡及疫苗接種情況不是影響方艙收治Omicron感染患者轉陰預后的因素(P＞0.05)，見圖1。

圖1 方艙收治OmicronBA.2變異株感染患者K-M圖Figure 1 Kaplan–Meier curves for patients infected with Omicron BA.2 variant

2.4 無癥狀組及輕型組患者預后亞組分析進一步在性別、年齡及疫苗接種情況亞組中比較了無癥狀組及輕型組患者的轉陰預后差異。其中，年齡和疫苗接種情況中各有一個亞組因病例數不足未進行統計分析，分別為0～14歲亞組及腺病毒疫苗亞組。單因素COX分析顯示，在不同性別、年齡段及疫苗接種情況下，無癥狀組患者中位轉陰天數與輕型組患者相近，差異無統計學意義(P＞0.05)。在各亞組中，臨床分型不是影響方艙收治Omicron感染患者轉陰預后的獨立因素(P＞0.05)，見表3。

表3 無癥狀組及輕型組患者轉陰預后亞組分析[例(%)]Table 3 Subgroup analysis between patients in the asymptomatic group and mild group[n(%)]

2.5 輕型患者轉陰結局的危險因素輕型患者臨床癥狀以干咳最多見(68.0%)，其次是發熱(29.1%)、咽部不適(23.6%)、咳痰(15.2%)、鼻塞流涕(14.9%)，除此，依次還有頭暈頭痛、肌痛、胃部不適、皮疹、腹瀉、睡眠障礙、便秘、乏力、結膜炎、胸悶、胸痛、心悸、腹痛等表現。單因素COX分析結果提示，干咳、發熱等臨床癥狀不是影響方艙收治Omicron感染患者轉陰結局的獨立因素(P＞0.05)，見表4。

表4 輕型組患者臨床癥狀對預后的影響[例(%)]Table 4 Impact of symptoms on the prognosis of patients in the mild group[n(%)]

3 討論

新型冠狀病毒是呈冠狀的單股正鏈RNA包膜病毒，具有高重組率的特點，因此不斷有新的突變和病毒變體出現[12]。在所有SARS-CoV-2變體中，Omicron的突變數量是迄今為止最多的，其突變廣泛分布在SARS-CoV-2的多種蛋白質上，NSP5、S蛋白及膜蛋白等，其中最為重要的是S蛋白受體結合域(RBD)上的突變。這主要由于RBD促進了S蛋白與宿主血管緊張素轉換酶2(ACE2)的結合，這種S-ACE2結合有助于SARS-CoV-2進入宿主細胞，并啟動病毒感染過程。研究表明，S蛋白RBD與ACE2之間的結合自由能(BFE)與病毒的傳染性成正比，因此，與RBD結合力較強的抗體對預防Omicron變異株感染具有更好的效果[13]。Omicron BA.2變異株與OmicronBA.1變異株共享12個突變，另有4個獨特的突變[14]。Omicron BA.2變異株的傳染性約是Omicron BA.1變異株的1.5倍、Delta變異株的4.2倍，對現有疫苗的逃脫能力較Omicron BA.1變異株高出約30%，是Delta變異株的17倍[15]。世界衛生組織(WHO)流行病學家Esterman教授認為Omicron BA.2變異株在傳染性上非常接近麻疹病毒[16]。根據現有文獻報告，Omicron變異株雖具有高傳染性及再感染率，但與Delta變異株相比，其住院率及重癥率顯著降低[17]。

本研究發現，SARS-CoV-2 OmicronBA.2變異株在不同性別及各年齡組人群中普遍易感。本輪上海疫情本方艙收治患者中位年齡33歲，其中15～44歲感染者占73.7%。對比日本山梨縣及丹麥Omicron變異株感染患者監測數據[5，18]，其中位年齡分別為34歲和32歲，與本研究結果相近。由此看出，Omicron變異株感染呈現年輕化的趨勢，這可能與年輕人需要外出工作、活動范圍較大、更長時間暴露于聚集場所相關。本研究中感染患者的疫苗接種率達94.4%，接種3針滅活減毒疫苗者共356例(52.2%)，完成疫苗注射至確診感染的平均天數為177.7 d，以上數據說明在現有疫苗的覆蓋下，Omicron變異株仍有較強的傳染性。在方艙收治的678例患者中并無重癥進展患者，以上均與國外研究報道的Omicron變異株具有高傳播性及低重癥率特點相符合[17]。

根據既往研究報道，SARS-CoV-2原始株的平均核酸轉陰時間為11 d[19]，本研究中患者的平均核酸轉陰時間為11.1 d，與原始株相近。通過觀察KM曲線可以看出，核酸轉陰主要集中在確診后的7～15 d，各年齡段、不同性別及不同疫苗接種情況亞組間趨勢較為一致。Omicron變異株最早出現于南非，并大面積傳播，南非流行病學統計結果顯示，COVID-19的臨床嚴重程度受到年齡、性別、種族、合并癥、疫苗接種狀況及對既往SARS-CoV-2感染的免疫力等多種因素影響。本研究跟據臨床嚴重程度對收治患者進行分組比較后發現，在無癥狀組及輕癥組患者中，性別、年齡及疫苗接種情況分布相似，提示是否出現臨床癥狀可能與性別、年齡及疫苗接種情況相關性不大；生存分析發現，無癥狀組患者的轉陰風險較高(HR=1.281，95%CI：1.100～1.492，P=0.001)，說明無臨床癥狀的患者核酸轉陰更快，預后更好；但在根據性別、年齡及疫苗接種情況進行的亞組分析中，臨床分型卻并非影響患者轉陰預后的獨立影響因素(P＞0.05)。與南非結果相比，我們的數據并未證實臨床嚴重程度與性別、年齡及疫苗接種情況之間的相關性，該結論可能受方艙收治患者具有選擇性偏倚所影響，也可能與兩組間差異較小，樣本量不足有關。

輕型組患者臨床癥狀以干咳最多見(67.7%)，其次是發熱(29%)、咽部不適(23.5%)、咳痰(15.4%)、鼻塞流涕(14.8%)，還有頭暈頭痛、肌痛、乏力及腹部癥狀等表現。輕型組患者最少合并1種臨床癥狀，最多者合并5種臨床癥狀，中位數為1(IQR：1～2)。受到病例數限制，僅對具有干咳、發熱、咽部不適、咳痰、鼻塞流涕、頭暈頭痛及肌痛癥狀的患者，根據癥狀有無進行了單因素COX分析，結果顯示，上述臨床癥狀并不是影響輕型組患者轉陰預后的影響因素。

本研究存在如下局限性：(1)本研究為回顧性研究，僅納入了松江區1號方艙醫院15 d內收治的感染患者，病例來源具有選擇偏倚，不能代表總體特征，有待進一步更大樣本、更加嚴謹的研究證實；(2)受到條件限制，未能將患者血常規、生化檢查、胸部CT、咽拭子核酸Ct值及血清抗體滴度等信息納入研究。

綜上所述，上海本輪SARS-CoV-2 Omicron感染在不同性別及各個年齡段具有普遍易感性，感染者年齡呈現低齡化趨勢，臨床分型以無癥狀及輕型為主，重癥率較低。感染者以呼吸道癥狀與發熱為主要表現，核酸轉陰天數與原始毒株相似，無癥狀感染者較輕型患者可能具有更短的病程。在SARS-CoV-2疫情流行的當下，倡議全民嚴格遵守現有防疫措施，包括正確佩戴口罩、保持社交距離、做好個人衛生、全民接種疫苗、及時核酸檢測等，從而減少、阻斷Omicron變異株的流行與感染。