小劑量紅霉素聯合孟魯司特鈉治療兒童難治性哮喘對血清炎癥因子及C-ACT評分的影響

李青，梁寬，胡夢嬌，趙靜利，羅婷婷

寶雞市人民醫院兒科，陜西 寶雞 721000

支氣管哮喘是兒科常見的一種慢性氣道性疾病，患兒表現為氣促、喘息、咳嗽、胸悶等[1]。其中咳嗽和喘息呈陣發性發作，常在夜間和清晨發作加劇，發作時可有呼吸困難的表現，且常反復發作，對患兒身心健康發展不利[2]。難治性哮喘指在經過系統治療長達半年后仍無法達到臨床哮喘控制標準的患兒[3]，嚴重者可有不同程度的心肺功能受損，可誘導肺源性心臟病的發生，對患兒的生命有著較大的威脅。目前臨床治療以早期干預，控制病情發展等措施，以吸入性糖皮質激素為主要首選藥物，其可通過直接作用于氣道黏膜，對于局部抗炎效果較好，可有效緩解患兒臨床癥狀，但對于難治性哮喘患兒效果有限，孟魯司特鈉片屬于白三烯受體拮抗劑，此前有較多學者聯合吸入性糖皮質激素應用于難治性哮喘患兒中，可有效提高臨床療效[4-5]，但臨床仍有患兒療效不佳。紅霉素為大環內酯類抗生素，具有廣譜抗菌的作用，可抑制細菌蛋白質合成，朱海玲等[6]將其應用于老年哮喘的治療中具有較好的療效。本研究為進一步了解其對兒童難治性哮喘的應用效果，以小劑量紅霉素作為輔助用藥，聯合孟魯司特鈉應用于兒童難治性哮喘中，觀察小劑量紅霉素聯合孟魯司特鈉治療兒童難治性哮喘的臨床療效，為臨床治療提供數據支持。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年10月至2021年10月寶雞市人民醫院收治的80例符合以下納入和排除標準的難治性哮喘患兒作為研究對象。納入標準：符合兒童支氣管哮喘診斷標準[7]，且經規范性治療6個月后仍不能達到哮喘理想控制。排除標準：(1)有先天性免疫系統障礙者；(2)合并嚴重心、腦、腎功能不全者；(3)不能配合完成本研究者；(4)對本研究治療藥物存在過敏者。采用隨機數表法將將患兒分為觀察組和對照組，每組40例。觀察組中男性24例，女性16例；年齡4～12歲，平均(7.96±1.83)歲；病程0.5～4年，平均(2.24±0.79)年。對照組中男性18例，女性22例；年齡4～11歲，平均(7.49±1.59)歲；病程0.4～4年，平均(2.19±0.81)年。兩組患兒的年齡、性別、病程等一般資料比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經醫院倫理委員會審核通過，患兒家屬知情并已簽署知情同意書。

1.2 治療方法兩組患兒均給予布地奈德吸入粉霧劑(注冊證號H20140421，芬蘭Orion Corporation Orion Pharma，Espoo Plant，200μg×200吸)治療，200～400μg/次，2次/d。對照組患兒在此基礎上添加孟魯司特鈉片口服治療，即給予孟魯司特鈉咀嚼片(注冊證號H20181210/國藥準字J20130054，英國Merck Sharp&Dohme Ltd，5 mg×5片)5 mg/次，1次/d，睡前服用。觀察組患兒在對照組治療的基礎上聯合小劑量紅霉素口服治療，即給予紅霉素腸溶片(國藥準字H44021101，特一藥業集團股份有限公司，0.125 g×100片)3～5 mg/(kg·次)，3次/d。所有患兒均持續治療4周。

1.3 觀察指標與評價(檢測)方法(1)臨床癥狀緩解時間：比較兩組患兒的喘息、肺部濕啰音以及咳嗽緩解的時間，緩解時間越短，說明患兒恢復的越快。(2)肺功能：分別于治療前后，檢測患兒的肺功能相關指標，即第一秒用力呼氣量(FEV1)、最大呼氣流速峰值(PEF)，用力呼氣75%流速(FEF75)以及最大呼氣中期流速(MMEF75/25)。(3)T淋巴細胞亞群及血清炎癥相關因子：分別于治療前后，抽取患兒清晨空腹靜脈血6 mL，平分為2份，一份用于檢測血清炎癥相關因子[白細胞介素-8(IL-8)、白細胞介素-13(IL-13)以及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)]，一份用于檢測T淋巴細胞亞群(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)。IL-8、IL-13、TNF-α均采用酶聯免疫吸附法檢測(試劑盒：均采自江西艾博因生物科技有限公司)，T淋巴細胞亞群檢測采用流式細胞儀檢測(儀器：美國貝克曼DxFLEX)。均由我院檢驗科資深檢驗師按照說明書及儀器說明進行操作。(4)哮喘控制情況：采用兒童哮喘控制測試(C-ACT)評分[8]評估患兒治療前后哮喘控制情況，C-ACT中主要包括呼吸急促，急救藥物的使用，哮喘對生活和工作的影響，夜間覺醒情況，患兒對哮喘控制的標化等5各方面，共7個問題，前4個問題由兒童自行回答(每項評分0～3分)，后3項由家長回答(每項評分0～5分)，總分27分，分數越高，說明患兒哮喘控制越好。

1.4 統計學方法應用SPSS21.0統計學軟件進行數據分析。計量資料滿足正態分布且方差齊，以均數±標準差(±s)表示，組間差異比較采用兩樣本獨立t檢驗，同組內治療前后比較采用配對t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒的臨床癥狀緩解時間比較所有患兒配合度較好，均順利完成隨訪。觀察組患兒的喘息、肺部濕啰音以及咳嗽緩解時間明顯短于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組患兒的臨床癥狀緩解時間比較(d，±s)Table 1 Comparison on remission time of clinical symptoms between the two groups(d,±s)

表1 兩組患兒的臨床癥狀緩解時間比較(d，±s)Table 1 Comparison on remission time of clinical symptoms between the two groups(d,±s)

組別觀察組對照組t值P值例數40 40喘息6.24±1.32 7.14±1.57 2.775 0.007肺部濕啰音1.23±0.54 1.59±0.47 3.180 0.002咳嗽5.49±0.54 6.47±1.12 4.985 0.001

2.2 兩組患兒治療前后的肺功能比較治療前，兩組患兒FEV1、PEF、FEF75以及MMEF75/25指數比較差異無統計意義(P＞0.05)；治療后，兩組患兒FEV1、PEF、FEF75以及MMEF75/25指數均有上升，且觀察組明顯高于對照組，差異均具有統計學意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患兒治療前后的肺功能比較(±s)Table 2 Comparison of pulmonary function between the two groups before and after treatment(±s)

表2 兩組患兒治療前后的肺功能比較(±s)Table 2 Comparison of pulmonary function between the two groups before and after treatment(±s)

注：與本組治療前比較，a P＜0.05。Note：Compared with the same group before treatment,a P＜0.05.

組別例數FEV 1(L) PEF(L/s) FEF75(L/s) MMEF75/25(L/s)觀察組對照組t值P值40 40治療前1.62±0.24 1.59±0.31 0.484 0.630治療后1.84±0.37a 1.67±0.24a 2.438 0.017治療前3.67±0.31 3.69±0.26 0.313 0.755治療后4.12±0.29a 3.97±0.19a 2.736 0.008治療前0.95±0.26 0.94±0.34 0.148 0.883治療后1.29±0.32a 1.12±0.17a 2.967 0.004治療前1.78±0.24 1.81±0.28 0.514 0.608治療后2.06±0.24a 1.92±0.17a 3.011 0.004

2.3 兩組患兒治療前后的血清炎癥因子水平比較治療前，兩組患兒的IL-8、IL-13以及TNF-α水平比較差異無統計意義(P＞0.05)；治療后，兩組患兒的IL-8、IL-13以及TNF-α水平均有下降，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患兒治療前后的血清炎癥因子水平比較(±s)Table 3 Comparison on levels of serum inflammatory factors between the two groups before and after treatment(±s)

表3 兩組患兒治療前后的血清炎癥因子水平比較(±s)Table 3 Comparison on levels of serum inflammatory factors between the two groups before and after treatment(±s)

注：與本組治療前比較，a P＜0.05。Note:Compared with the same group before treatment,a P＜0.05.

組別例數IL-8(ng/L) IL-13(μg/L) TNF-α(ng/mL)治療后0.74±0.14a 1.06±0.21a 4.761 0.001觀察組對照組t值P值40 40治療前242.21±47.65 244.17±52.12 0.176 0.861治療后74.12±22.32a 88.54±21.19a 2.963 0.004治療前142.65±23.47 143.26±21.25 0.122 0.903治療后92.57±12.36a 101.56±11.25a 3.402 0.001治療前1.35±0.24 1.32±0.31 0.484 0.630

2.4 兩組患兒治療前后的T淋巴細胞亞群水平比較治療前，兩組患兒的CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比較差異無統計意義(P＞0.05)；治療后，兩組患兒CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均有上升，且觀察組高于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)；兩組患兒CD8+水平均有下降，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組患兒治療前后的T淋巴細胞亞群水平比較(±s)Table 4 Comparison on levels of T lymphocyte subsets between the two groups before and after treatment(±s)

表4 兩組患兒治療前后的T淋巴細胞亞群水平比較(±s)Table 4 Comparison on levels of T lymphocyte subsets between the two groups before and after treatment(±s)

注：與本組治療前比較，a P＜0.05。Note:Compared with the same group before treatment,a P＜0.05.

組別例數CD3+(%) CD4+(%) CD8+(%) CD3+/CD8+觀察組對照組t值P值40 40治療前58.64±7.17 59.12±6.89 0.305 0.761治療后68.54±8.97a 63.47±9.12a 2.507 0.014治療前31.24±5.46 31.17±4.97 0.060 0.952治療后36.79±5.14a 33.57±4.98a 2.846 0.006治療前26.57±5.12 26.62±4.97 0.044 0.965治療后21.12±3.27a 24.12±3.32a 4.072 0.001治療前1.17±0.42 1.16±0.39 0.110 0.913治療后1.74±0.34a 1.39±0.28a 5.026 0.001

2.5 兩組患兒治療前后的C-ACT評分比較治療前，兩組患兒的C-ACT評分比較差異無統計意義(P＞0.05)，治療后，兩組患兒的C-ACT評分均有上升，且觀察組明顯高于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)，見表5。

表5 兩組患兒治療前后的C-ACT評分比較(±s)Table 5 Comparison of C-ACT scores between the two groups before and after treatment(±s)

表5 兩組患兒治療前后的C-ACT評分比較(±s)Table 5 Comparison of C-ACT scores between the two groups before and after treatment(±s)

注：與本組治療前比較，a P＜0.05。Note:Compared with the same group before treatment,a P＜0.05.

22.12±0.97a 20.12±1.37a 7.535 0.000觀察組對照組t值P值40 40 18.57±1.26 18.45±1.12 0.450 0.654

3 討論

目前臨床無根治支氣管哮喘的方案，以控制病情為主[9]。而難治性哮喘患兒哮喘控制率較差，常反復發作，且需長期規范性用藥，隨著時間的推移可能會造成氣管不可逆的狹窄和氣道重塑，嚴重影響患兒心理和生理的健康成長[10]。嚴重者可造成心肺功能不可逆性受損，有可能發展為肺源性心臟病，死亡率較高。為進一步提高難治性哮喘的臨床控制率，本研究將小劑量紅霉素與孟魯司特鈉片進行聯合應用，結果顯示，觀察組患兒的臨床癥狀緩解時間短于對照組，且治療后觀察組患兒肺功能優于對照組，提示小劑量紅霉素的輔助治療可能有效提高臨床療效。

目前臨床公認支氣管哮喘的發展與氣道慢性炎癥的形成及自身免疫狀態有關[11]。IL-8、IL-13均為白介素家族成員，IL-8由巨噬細胞和上皮細胞分泌，其主要生物學活性為吸引和激活中性粒細胞，有介導局部炎癥反應的作用[12]，IL-13由Th2細胞生成，可激活單核巨噬細胞的活性，對炎癥反應具有拮抗作用[13]。TNF-α是一種涉及到系統性炎癥的細胞因子，主要由巨噬細胞分泌，有著調節機體免疫細胞的功能，參與著機體許多生理和病理反應的過程[14]。本研究顯示治療后，兩組患兒的IL-8、IL-13以及TNF-α水平均有下降，觀察組優于對照組，可能與小劑量紅霉素的聯合治療有關，陳芳等[15]將羅紅霉素應用于哮喘治療中，具有較好的抗炎效果，本研究與其具有異曲同工之妙。本研究采用的布地奈德吸入劑具有較為高效的局部抗炎作用，孟魯司特鈉是目前臨床公認效果最好的白三烯受體拮抗劑，可有效降低患兒氣管敏感性，抑制氣道高反應。紅霉素具有廣譜抗菌的作用，可通過抑制細菌蛋白的合成來達到抑制細菌生長的作用，可有效抑制炎性介質的釋放，聯合孟魯司特鈉及布地奈德可更好的降低患兒氣道高反應性，更好的發揮激素抗炎作用，以改善患兒臨床癥狀。

免疫反應紊亂是造成炎癥發生及發展的主要生理過程，CD3+、CD4+、CD8+為T淋巴細胞亞群的重要因子，在維持機體免疫平衡中具有主要作用[16]。CD3+水平變化可反應機體總體免疫功能狀態，CD4+屬于輔助性T細胞，具有協助細胞及體液免疫功能，CD8+與CD4+作用相反，具有殺傷或抑制T細胞免疫作用，正常情況下，兩者處于平衡狀態。研究結果顯示，治療后，兩組患兒的CD3+、CD4+水平均有上升，CD8+水平均有下降，說明兩種治療方案均可改善患兒的機體免疫功能，但治療后觀察組患兒的CD3+、CD4+、CD8+水平優于對照組，說明觀察組患兒免疫功能改善更佳，與小劑量紅霉素的添加有效降低炎癥反應，維持機體炎癥因子動態平衡有關。C-ACT評分是反映患兒近4周的哮喘控制情況，研究顯示，治療后，觀察組的C-ACT評分明顯高于對照組，說明小劑量紅霉素聯合孟魯司特鈉可有效提高患兒的哮喘控制程度。

綜上所述，小劑量紅霉素聯合孟魯司特鈉可有效降低難治性哮喘患兒的血清炎癥因子，維持機體免疫平衡，提高患兒肺功能，改善患兒臨床癥狀，以提高患兒哮喘控制程度。