放化療分別聯(lián)合內(nèi)鏡下射頻消融和支架置入治療晩期食管癌的療效及對生存時間和并發(fā)癥的影響

金燕，白改艷，商博鑫，郭雪艷

陜西省人民醫(yī)院消化內(nèi)科，陜西 西安 710068

食管癌為發(fā)病率僅次于胃癌的第二大消化惡性腫瘤，統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示我國為食管癌發(fā)病率和死亡率較高的地區(qū)之一[1]。食管癌的發(fā)生與飲食習(xí)慣、遺傳等因素相關(guān)，其早期臨床癥狀隱匿且缺乏特異性，故臨床絕大多數(shù)確診患者疾病已進(jìn)展為中晚期，食管癌切除術(shù)為食管癌常用手術(shù)方案，但手術(shù)的最佳時機(jī)為早期，中晚期患者手術(shù)效果不佳，病死率和復(fù)發(fā)率和術(shù)后患者吞咽功能改善效果均不夠理想[2]。中晚期常采用以抑制腫瘤組織生長、改善吞咽功能為主要目的的綜合治療，放化療為臨床常用的根治術(shù)替代療法，可用于治療晚期惡性腫瘤，對控制腫瘤進(jìn)展有一定療效[3]。支架置入可通過將狹窄部位撐開改善病變部位梗阻狀況，既往常用于治療食管癌、化學(xué)燒傷等多種因素導(dǎo)致的食管狹窄，可有效擴(kuò)張狹窄段食管，但支架可阻礙食管括約肌正常收縮，影響食管功能，對腫瘤的生長也并無抑制作用，存在較高復(fù)發(fā)風(fēng)險[4]。內(nèi)鏡下射頻消融可使食管腫瘤凝固壞死，不僅可抑制局部腫瘤生長，還可緩解食管狹窄[5]。本研究旨在探討食管癌患者在常規(guī)放化療的基礎(chǔ)上加用內(nèi)鏡下射頻消融或支架置入治療的臨床療效和安全性，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2016年1月至2019年7月期間于陜西省人民醫(yī)院消化內(nèi)科接受治療的148例晚期食管癌患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合中國食管癌放射治療指南(2021年版)發(fā)布的晚期食管癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；(2)患者及家屬充分了解研究內(nèi)容、注意事項(xiàng)及風(fēng)險，自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)診斷為轉(zhuǎn)移性食管癌等非原發(fā)性食管癌者；(2)既往食管手術(shù)史；(3)合并多器官功能衰竭、免疫系統(tǒng)疾病者；(4)食管癌合并穿孔患者；(5)參與研究前接受其他手術(shù)治療者。應(yīng)用簡單隨機(jī)化法將患者分為支架組和射頻消融組，每組74例。兩組患者的一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

表1 兩組患者的臨床資料比較[±s，例(%)]Table 1 Comparison of clinical data between the two groups[±s,n(%)]

表1 兩組患者的臨床資料比較[±s，例(%)]Table 1 Comparison of clinical data between the two groups[±s,n(%)]

1.2 治療方法(1)放療方案：將放療區(qū)域分為兩個區(qū)域，分別為食管區(qū)和其余區(qū)域，放療起始前先采用影像學(xué)手段如CT確定目標(biāo)癌灶位置及分界，勾畫放療靶區(qū)、放射范圍及為目標(biāo)癌灶分界線向上下方向外擴(kuò)寬4 cm處，向左右和前后方向外擴(kuò)1 cm，食管區(qū)和鎖骨上區(qū)的射線參數(shù)均為60 Co，其中食管區(qū)為6 MV及10 MV X線，其余區(qū)域采用6MV及4 MV X線，放射劑量為95%PTV Dt(57±3)Gy/27 f～30 f(2 Gy/f)。(2)化療方案：采用TP化療方案，具體藥物劑量為：氟尿嘧啶(藥物制備廠家：海南卓泰制藥有限公司；國藥準(zhǔn)字H20051627)600 mg/(m2·d)，給藥時間為d1～d3；順鉑(藥物制備廠家：齊魯制藥(海南)有限公司；國藥準(zhǔn)字H20073652)25 mg/(m2·d)，給藥時間為d1～d3，28 d為一個周期，共治療4個周期。支架組患者均在胃鏡引導(dǎo)下放置，時間為在放化療起始前2周。具體操作方法：支架置入前應(yīng)先采用影像學(xué)手段，胸部CT或上消化道鋇餐透視，確定食管狹窄位置及長度。口服麻醉藥物，含服10 min后將麻醉藥物咽下，胃鏡下將導(dǎo)絲越過病變狹窄部位后根據(jù)位置放置南京微創(chuàng)的支架。射頻消融組患者在行放化療前給予內(nèi)鏡下射頻消融治療，在內(nèi)鏡直視下將射頻電極導(dǎo)管插入活檢孔，保證射頻電極導(dǎo)管的頂端伸出內(nèi)鏡活檢孔1 cm以上，射頻電極接觸病灶后開啟開關(guān)，參數(shù)：功率=30～35 W，治療時間為20 s，射頻次數(shù)為10次，具體參數(shù)應(yīng)根據(jù)患者腫瘤大小、范圍及浸潤程度等進(jìn)行調(diào)整。

1.3 觀察指標(biāo)與評價(檢測)方法(1)臨床療效：治療后6個月，依據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)[7]評價兩組患者的療效。療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD)四個等級，CR，可測量的食管癌病灶消失且消失時間≥4周；PR，食管癌病灶的最大直徑與垂直橫徑的乘積縮小＞50%；SD，介于PR和PD之間；PD，食管癌的所有病灶大直徑與垂直橫徑的乘積增大＞25%，或出現(xiàn)新病灶；緩解率=(CR+PR)/總例數(shù)。(2)腫瘤標(biāo)志物：于治療前后抽取兩組患者靜脈血液2 mL，離心后(轉(zhuǎn)速：2 500 r/min；時間：20 min)提取上層清液，采用電化學(xué)發(fā)光法(儀器信息：品牌：蘭力科；型號：LK5100型)檢測細(xì)胞角蛋白片段19抗原21-1(Cyfra21-1)、鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原(SCC-Ag)水平。(3)吞咽功能：治療后6個月，采用標(biāo)準(zhǔn)吞咽功能評定量表(SSA)評估，先從患者的意識、咽部反射等初步評價患者吞咽功能，再囑患者先后飲5 mL和60 mL的水觀察患者吞咽功能，分值為18～46分，其得分與患者的吞咽功能呈負(fù)相關(guān)[8]。(4)生活質(zhì)量：治療后6個月，選取癌癥患者生命質(zhì)量測定量表體系之食管癌量表(QLICP-ES)評估，該量表包含癌癥共性模塊和食管癌特異性模塊兩個部分，分別包含41、19個項(xiàng)目，每個項(xiàng)目記為1～5分，部分項(xiàng)目為反向計分，得分與患者生活質(zhì)量呈負(fù)相關(guān)[9]。(5)生存時間：隨訪2年，比較兩組患者的生存時間。(6)并發(fā)癥：比較兩組患者的并發(fā)癥發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS20.0軟件分析處理數(shù)據(jù)。計數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，等級資料比較采用秩和檢驗(yàn)；計量資料采用單變量K-S檢驗(yàn)符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床療效比較治療后6個月，射頻消融組患者的緩解率為66.22%，明顯高于支架組的45.95%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。治療后6個月時，射頻消融組死亡4例，支架組死亡7例，射頻消融組患者治療后6個月的生存率94.59%(70/74)，與支架組的90.54%(67/74)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.666，P=0.415)。

表2 兩組患者的臨床療效比較[例(%)]Table 2 Comparison of clini cal efficacy between the two groups[n(%)]

2.2 兩組患者治療前后的腫瘤標(biāo)志物比較與治療前比較，治療后6個月，兩組患者的Cyfra21-1、SCC-Ag均降低，且射頻消融組患者的Cyfra21-1、SCC-Ag明顯低于相同時間支架組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的腫瘤標(biāo)志物比較(±s)Table 3 Comparison of tumor markers between the two groups before and after treatment(±s)

表3 兩組患者治療前后的腫瘤標(biāo)志物比較(±s)Table 3 Comparison of tumor markers between the two groups before and after treatment(±s)

注：與本組治療前比較，a P＜0.05。兩組患者治療前均74例，射頻消融組治療后6個月余70例，支架組治療后6個月余67例。Note:Compared with the value in the same group before treatment,a P＜0.05.There were 74 cases in both groups before treatment,and there were 70 cases in radiofrequency ablation group and 67 cases in stent group at 6 months after treatment.

2.3 兩組患者治療前后吞咽功能與生活質(zhì)量比較治療后6個月，兩組患者的SSA和QLICP-ES各維度得分均較治療前降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，但兩組患者相同時間SSA和QLICP-ES各維度得分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后的吞咽功能與生活質(zhì)量評分比較(±s，分)Table 4 Comparison of swallowing function and quality of life between the two groups before and after treatment(±s,points)

表4 兩組患者治療前后的吞咽功能與生活質(zhì)量評分比較(±s，分)Table 4 Comparison of swallowing function and quality of life between the two groups before and after treatment(±s,points)

注：與本組治療前比較，a P＜0.05。兩組患者治療前均74例，射頻消融組治療后6個月余70例，支架組治療后6個月余67例。Note:Compared with the value in the same group before treatment,a P＜0.05.There were 74 cases in both groups before treatment,and there were 70 cases in radiofrequency ablation group and 67 cases in stent group at 6 months after treatment.

2.4 兩組患者的生存時間比較隨訪2年期間，射頻消融組中位生存時間21個月，明顯高于支架組的16個月，Kaplan-Meier分析顯示其差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Log rank P=0.042)。

2.5 兩組患者的并發(fā)癥比較射頻消融組有3例發(fā)生術(shù)后食管血腫，并發(fā)癥總發(fā)生率為4.05%，支架組有4例發(fā)生胸骨后疼痛，并發(fā)癥總發(fā)生率為5.41%，兩組患者并發(fā)癥總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.150，P=0.699)。

3 討論

有關(guān)流行病學(xué)統(tǒng)計研究顯示，食管癌的死亡率位居惡性腫瘤類第六位，且早期無明顯癥狀，晚期臨床表現(xiàn)也多為嗆咳、哽噎等非特異性癥狀，多數(shù)患者確診時已發(fā)展至晚期，癌灶浸潤程度較深且通常伴有轉(zhuǎn)移與食管腔內(nèi)梗阻[10]。由于晚期食管癌梗阻患者吞咽功能及營養(yǎng)攝入受到嚴(yán)重影響，故晚期食管癌治療方案應(yīng)以控制腫瘤進(jìn)展、緩解食管梗阻、延長患者生存時間為主要目標(biāo)。

放化療在晚期食管癌治療中的應(yīng)用效果已獲得臨床共識，常用化療藥物中，氟尿嘧啶可通過下調(diào)抑制腫瘤凋亡相關(guān)基因的表達(dá)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，順鉑則可通過與食管癌DNA結(jié)合從而阻斷其復(fù)制過程[11]。此外放療可利用放射線的能量促使腫瘤細(xì)胞基因重構(gòu)從而影響食管癌細(xì)胞生物學(xué)活性，阻止腫瘤細(xì)胞增殖與分化，均可對食管癌病灶縮小產(chǎn)生積極影響。本研究結(jié)果顯示，射頻消融組相較于支架組，有效率更高，生存時間明顯長于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。與董培雯等[12]研究結(jié)果類似，均提示放化療聯(lián)合內(nèi)鏡下射頻消融控制晚期食管癌腫瘤進(jìn)展的效果突出。分析其原因?yàn)椋瑑?nèi)鏡下通過射頻治療通過低頻震動產(chǎn)生局部高溫，反復(fù)能量刺激下，使食管癌組織壞死、萎縮，在消除食管腔內(nèi)梗阻的同時，還能獲得良好抗腫瘤效果，與單純置入支架借助外力撐開管腔相比，前者更利于延長患者生存期。本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)兩組短期生存率無差異，可能與研究樣本量不足有關(guān)。

食管癌患者檢測的常見腫瘤標(biāo)志物中，Cyfra21-1為惡性腫瘤細(xì)胞分化、增殖過程中的代謝產(chǎn)物，當(dāng)食管腫瘤生長、增殖時Cyfra21-1被激活并釋放于血清，故Cyfra21-1可反映食管癌發(fā)展情況[13]。而SCC-Ag主要為鱗癌細(xì)胞胞漿分泌表達(dá)，僅表達(dá)于惡性腫瘤細(xì)胞中并擴(kuò)散至血液[14]。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)治療后射頻消融組的Cyfra21-1和SCC-Ag下降幅度均高于支架組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，這表明放化療聯(lián)合內(nèi)鏡下射頻消融可有效控制晚期食管癌患者的血清腫瘤標(biāo)志物表達(dá)水平。分析其原因?yàn)椋瑑煞N聯(lián)合療法均可通過放化療抑制食管惡性腫瘤細(xì)胞的增殖分化從而下調(diào)患者Cyfra21-1和SCC-Ag表達(dá)，但內(nèi)鏡下射頻消融可通過射頻能量產(chǎn)生熱能，而高溫?zé)崮芸纱偈咕植渴彻馨┙M織細(xì)胞固縮從而降低食管癌細(xì)胞生物學(xué)活性，腫瘤細(xì)胞凋亡多于增殖，病灶呈現(xiàn)停止生長或萎縮趨勢，細(xì)胞合成Cyfra21-1和SCC-Ag的機(jī)制得以受阻。

隨著食管癌進(jìn)展，腫瘤細(xì)胞侵襲食管壁將導(dǎo)致食管管壁僵硬，食管蠕動功能可能出現(xiàn)進(jìn)行性下降，且局部食管上皮惡性增生，向內(nèi)凸起導(dǎo)致管腔狹窄影響患者的正常吞咽功能[15]。此外，放療副作用還可導(dǎo)致食管腔充血水腫，將進(jìn)一步阻礙晚期食管癌患者正常進(jìn)食，嚴(yán)重影響其營養(yǎng)攝入。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者的SSA和QLICP-ES得分下降幅度比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，這表明放化療聯(lián)合支架置入和內(nèi)鏡下射頻消融均可改善患者吞咽功能，分析其原因?yàn)榉呕熀蛢?nèi)鏡下射頻消融均可通過促進(jìn)食管癌細(xì)胞凋亡，以達(dá)到改善管腔狹窄、解除食管痙攣的目的。而支架多為鈦鎳合金編織而成，收縮后可順利置入食管病變處，體溫即可使其擴(kuò)張，則可借助持續(xù)施加機(jī)械力撐開狹窄食管腔改善患者吞咽功能，故兩組均可有效改善患者吞咽功能及生活質(zhì)量。本研究結(jié)果還提示兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這表明兩組治療方式安全性均屬良好。

綜上所述，放化療結(jié)合內(nèi)鏡下射頻消融可有效抑制食管癌晚期患者腫瘤增長，下調(diào)Cyfra21-1和SCC-Ag表達(dá)，延長患者生存時間，改善患者吞咽功能。