清心蓮子飲治療過敏性紫癜性腎炎的療效學及機制研究

鄭楠 王立范

過敏性紫癜屬于系統性小血管的炎性疾病，是皮膚科常見的疾病之一。但研究表明，過敏性紫癜有大約45%～85%的患者會累及腎臟，造成繼發性的腎小球病變[1]，即過敏性紫癜性腎炎（henoch-schonlein purpura nephritis，HSPN），臨床以蛋白尿、血尿等為主要表現。隨著人們對于本病認識的不斷深入，認為除變態反應機制外，凝血機制及免疫學機制等均參與疾病的發生和發展[2-3]。中醫學在辨治HSPN方面具有一定的優勢和特色，其認為本病為本虛標實之證，本虛源于氣陰的虛損，標實在于瘀血的阻絡，基于中醫學心腎相交，水火既濟之理論，清心而滋腎，利濕而化濁，臨床采用“清心蓮子飲”為基礎加減辨治，使得君相安位，心寧腎復。研究遂擬對清心蓮子飲治療HSPN的療效學、中醫證候學、實驗室指標、凝血機制及免疫學機制進行研究與分析，從而為中醫經方的應用奠定理論基礎，現將相關的研究方法及結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年8月—2021年8月間在黑龍江省中醫藥科學院腎病科住院的80例HSPN患者，采用隨機數字表法將其分為治療組和對照組各40例，在臨床研究過程中因各種原因脫落病例3例，最終完成實際總病例數為77例。其中治療組39例，男性27例，女性12例；年齡19～65歲，平均（30.05±9.31）歲；病程19 d～3.2年，平均（9.73±2.59）個月；首次發病者26例，反復發病者13例；單純HSPN患者30例，合并消化道癥狀者3例，合并關節癥狀者4例，混合型2例。對照組38例，男性23例，女性15例；年齡20～59歲，平均（28.11±7.35）歲；病程15 d～4.0年，平均（8.64±2.33）個月；首次發病者28例，反復發病者10例；單純HSPN患者29例，合并消化道癥狀者5例，合并關節癥狀者2例，混合型2例。兩組患者在性別、年齡、病程、初復發情況、腎臟病理分級等一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。患者對本研究均知情同意，本次研究經本院倫理委員會審批并備案。

納入標準：（1）符合西醫疾病診斷標準，參照《中國腎臟病學》中有關HSPN的疾病診斷標準[4]，①臨床表現具有典型紫癜的腎外皮膚表現，且無血小板減少，伴或不伴關節痛、腹痛，皮膚劃痕癥實驗陽性。②伴有蛋白尿、血尿或腎功能不全的腎損害表現。③皮膚活檢顯示白細胞破碎性血管炎，伴IgA為主的免疫復合物的沉積，或腎組織活檢顯示系膜區IgA沉積。（2）符合中醫證候診斷標準，參照《中醫腎病學》中有關HSPN的氣陰兩虛夾瘀證的證候診斷標準[5]，①主癥：起病緩慢，病程較長，皮膚紫癜時發時隱，顏色暗紅，或紫癜已經消退。②兼次癥：面色潮紅，自汗盜汗，咽干口渴，五心煩熱，午后潮熱，倦怠乏力，少氣懶言，納差食少。③舌質：舌體瘀斑，色紅少津，苔少。④脈象：脈細無力。（3）年齡為18歲以上的成年患者。

排除標準：（1）合并嚴重的出血性疾病、臟器功能衰竭、惡性腫瘤、急慢性感染或精神障礙的患者。（2）妊娠期或哺乳期女性。（3）已知對本研究相關的藥物成分過敏者。（4）3個月內接受過免疫制劑、糖皮質激素或相關中藥治療的患者。（5）其他相關的原發性或繼發性腎臟疾病，如急性腎小球腎炎、狼瘡性腎病、IgA腎病等。

1.2 方法

1.2.1 對照組

根據患者病情，給予以下治療方案。（1）抗組胺制劑：氯雷他定片（拜耳醫藥（上海）有限公司，國藥準字：H10970410，規格：10 mg×12片），10 mg/次，1次/d，口服；維生素C注射液（上海浦津林州制藥有限公司，國藥準字：H41023079，規格 ：2 mL∶0.5 g），1.0 g/次，1次/d，加入0.9%氯化鈉注射液150 mL中靜點。（2）免疫調節制劑：注射用復方甘草酸單銨S（山西普德藥業有限公司，國藥準字：H20060430，規格：甘草酸單銨S 120 mg與鹽酸半胱氨酸90 mg與甘氨酸1 200 mg），120 mg（以甘草酸單銨S計）/次，1次/d，加入0.9%氯化鈉注射液150 mL中靜脈滴注。（3）抗凝制劑：酌情予肝素鈉注射液（江蘇萬邦生化醫藥股份有限公司，國藥準字：H32023409，規格：2 mL∶1 000 U），100～200 U/（kg·d），1次/d，加入0.9%氯化鈉注射液250 mL中靜脈滴注。（4）糖皮質激素制劑：24 h尿蛋白定量＞2 000 mg的患者，酌情予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（比利時：Pfizer Manufacturing Belgium NV，國藥準字：H20130301，規格：40 mg×1瓶），0.5～1.0 mg/（kg·d），1次/d，加入0.9%氯化鈉注射液250 mL中靜脈滴注，并根據病情逐漸減量。（5）對癥治療：對于伴有高血壓、腹痛等基礎性疾病或相關癥狀的患者采用相應的治療方法，并注意補充離子。（6）其他相關調護：低蛋白飲食，低鹽飲食，避免接觸疑似的變應原。療程為8周。

1.2.2 治療組

在對照組的基礎之上加服中藥制劑“清心蓮子飲”：黃芪50 g，黨參20 g，地骨皮20 g，麥冬20 g，茯苓20 g，柴胡15 g，黃芩15 g，車前子20 g，石蓮肉15 g，炙甘草15 g。1劑/d，水煎2次，共取汁300 mL，分早晚兩次，每次150 mL溫服，療程為8周。隨癥加減：口渴明顯者，加石斛、玉竹；納差明顯者，加焦三仙、炒雞內金；煩躁明顯者，加梔子、淡豆豉；尿血者，加蒲黃炭、大小薊；便血者，加生地榆、槐花炭；關節痛者，加牛膝、桑枝；腹痛者，加延胡索。

1.3 觀察指標

1.3.1 療效學指標

通過HSPN患者的臨床癥狀，體征，尿紅細胞計數（urine-red blood cell，U-RBC），24 h尿總蛋白（24 h urine protein，24 h Upro）衡量患者的整體治療效果。參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]中相關疾病的療效判定標準：（1）臨床控制，臨床癥狀及體征消失，U-RBC正常，24 h Upro正常。（2）顯效，臨床癥狀及體征基本消失，U-RBC減少≥40%，24 h Upro減少≥40%。（3）有效，臨床癥狀及體征明顯改善，U-RBC減少＜40%，24 h Upro減少＜40%。（4）無效，臨床癥狀、體征、U-RBC、24 h Upro無改善或加重。總有效率=（臨床控制例數+顯效例數+有效例數）/該組總例數×100%。

1.3.2 中醫證候學指標

參照《中醫病證診斷療效標準》[7]中相關療效標準，對HSPN患者治療前后的8個主要中醫證候指標，即紫斑，自汗，乏力，納差，盜汗，口渴，煩躁，潮熱，進行0～3分的四級量化評分，認為0分為無癥狀，1分為輕度癥狀，2分為中度癥狀，3分為重度癥狀。同時對8個中醫證候指標的評分進行加和，作為患者的中醫證候學總積分。

1.3.3 基礎實驗室指標

分別于治療前后采集患者清晨空腹的血標本和尿液標本，并收集患者24 h的尿液。采用全自動尿沉渣分析儀對患者的U-RBC進行檢測；采用全自動生化分析儀對患者的血肌酐（creatinine，Cr），尿素氮（blood urea nitrogen，BUN），24 h Upro，尿微量白蛋白尿肌酐比值（urinary albumin creatinine ratio，UACR）進行檢測。

1.3.4 凝血功能指標

分別于治療前后采集患者清晨空腹的血標本，采用凝血分析儀測定患者的凝血酶原時間（prothrombin time，PT），活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）；采用酶聯免疫吸附法測定患者的纖維蛋白原（fibrinogen，FIB），D-二聚體（D-dimer，D-D）。

1.3.5 免疫學指標

對治療前后患者的血標本進行血清分離，-70℃保存備用。采用酶聯免疫吸附法對患者血清中的腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白細胞介素-8（interleukin-8，IL-8）進行試劑盒檢測。

1.4 統計學方法

采用SPSS 23.0統計學軟件對數據進行處理分析，計數資料以n（%）表示，行χ2檢驗，計量資料以（±s）表示，行t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者療效學比較

兩組患者療效學比較經統計學檢驗，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者療效學結果

2.2 兩組患者中醫證候學指標比較

治療組患者總積分及各中醫證候積分治療后均有不同程度的降低，差異有統計學意義（P＜0.05），治療后，治療組與對照組各中醫證候積分相比，差異有統計學意義（P＜0.05），對照組對于納差的緩解程度不明顯，差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 （續）

表2 （續）

表2 （續）

表2 兩組患者中醫證候學指標評分結果（分，±s）

表2 兩組患者中醫證候學指標評分結果（分，±s）

組別 紫斑 自汗治療前 治療后 t值 P值 治療前 治療后 t值 P值治療組（n=39） 2.03±0.34 0.54±0.21 23.285 ＜0.001 1.41±0.56 0.21±0.11 13.131 ＜0.001對照組（n=38） 2.12±0.46 1.10±0.50 2.109 ＜0.001 1.56±0.67 1.11±0.58 3.130 0.002 t值 0.978 6.437 - - 1.067 10.355 - -P值 0.331 ＜0.001 - - 0.289 ＜0.001 - -

2.3 兩組患者基礎實驗室指標比較

兩組患者各基礎實驗室指標治療后均有不同程度的降低，差異有統計學意義（P＜0.05），治療后治療組的各指標與對照組相比較，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 （續）

表3 兩組患者基礎實驗室指標結果 （±s）

表3 兩組患者基礎實驗室指標結果 （±s）

組別 Cr（μmol/L） BUN（mmol/L）治療前 治療后 t值 P值 治療前 治療后 t值 P值治療組（n=39） 97.86±19.63 76.51±11.27 5.890 ＜0.001 6.35±1.34 5.30±1.22 3.618 ＜0.001對照組（n=38） 99.63±18.65 85.75±15.63 3.516 0.001 7.20±1.45 6.05±1.36 3.566 ＜0.001 t值 0.405 2.981 - - 2.673 2.549 - -P值 0.686 0.004 - - 0.009 0.013 - -

2.4 兩組患者凝血功能指標比較

兩組患者凝血功能指標療后均有一定程度的改變，差異有統計學意義（P＜0.05），且治療組改善情況優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 （續）

表4 兩組患者凝血功能指標結果（±s）

表4 兩組患者凝血功能指標結果（±s）

組別 PT（s） APTT（s）治療前 治療后 t值 P值 治療前 治療后 t值 P值治療組（n=39） 9.63±1.25 13.26±1.89 10.004 ＜0.001 16.63±2.66 27.57±4.68 12.692 ＜0.001對照組（n=38） 9.05±1.18 10.37±2.02 3.478 ＜0.001 15.88±3.06 21.63±3.92 7.128 ＜0.001 t值 2.093 6.485 - - 1.149 6.029 - -P值 0.039 ＜0.001 - - 0.254 ＜0.001 - -

2.5 兩組患者免疫學指標比較

兩組患者治療后血清中TNF-α和IL-8的水平均有所降低，差異有統計學意義（P＜0.05），且治療組的降低程度大于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表5。

表5 兩組患者免疫學指標結果（pg/mL，±s）

表5 兩組患者免疫學指標結果（pg/mL，±s）

組別 TNF-α IL-8治療前 治療后 t值 P值 治療前 治療后 t值 P值治療組（n=39） 6.35±0.72 4.12±0.56 15.268 ＜0.001 153.63±28.35 46.85±21.31 18.802 ＜0.001對照組（n=38） 6.18±0.89 5.27±0.79 4.714 ＜0.001 146.84±30.62 57.37±23.39 14.381 ＜0.001 t值 0.923 7.385 - - 1.016 2.064 - -P值 0.359 ＜0.001 - - 0.313 ＜0.001 - -

3 討論

HSPN的發病機制較為復雜，涉及免疫調節、炎癥反應、凝血系統、基因易感性等多個方面[8]，其主要的病理表現為壞死性的小血管炎[9]，以蛋白尿和血尿為主要的腎損害表現，因此在治療方面可以選擇免疫抑制劑、免疫調節劑、糖皮質激素、抗血小板凝集藥等多種方法，亦可采用三聯或四聯療法以增加療效[10]。但從藥物的副作用及遠期療效方面來看，其多弊大于利，疾病易復發且經濟負擔較重。中醫學認為HSPN屬于“紫斑”“水腫”“葡萄疫”等疾病的范疇，結合本病的臨床特點及患者的證候表現，其多因先天稟賦不足，素體氣虛或陰虛而生；或久病失治誤治，耗傷陰液，陰損及陽，以致氣陰兩傷；或長期應用糖皮質激素及免疫抑制劑等藥物，藥毒傷正，損傷氣陰。因此，在辨治過程中應抓住本虛的特點，從氣與陰入手，補虛而扶正，正盛而真陰真陽得以充實，腎乃先天之根源，先天得養，疾病可除。又因心與腎為水火共濟之臟，一者清心火養腎陰，二者心腎精血互生，因此心腎同治，腎病治心的方法，亦體現出中醫學“治他臟”的理論特色，如此溝通心腎，調節陰陽，平衡五行，使得療效倍增。同時，在治療中稍佐利濕、化瘀的治標之法，利濕可化濁，消除蛋白，化瘀可散斑，以清尿消癜，如此標本兼治，方為治療之法。

表2（續）

清心蓮子飲源于《太平惠民和劑局方》，具有清心利濕，益氣養陰之功效，原可治療因心火妄動，氣陰兩虛引起的證候。在治療HSPN疾病中，參芪與石蓮為君，清心火，補氣虛，滋腎陰；麥冬、地骨皮為臣，前者助君藥滋陰益氣，后者為枸杞之根皮，降火除蒸，如此一補一瀉，使得滋養而不瘀滯，清熱與養陰并行；黃芩清上焦之熱，茯苓健中焦之脾，柴胡解中焦之郁，前子除下焦之濕，如此聯系三焦，心腎相通，肝脾相連，共為佐藥；甘草，益氣和中，調和諸藥，為佐使之品。如此配伍，充分契合HSPN的中醫學氣陰兩虛的病證認識。

表3（續）

在本次研究中，圍繞疾病發生的中西醫病機，分別對于清心蓮子飲干預HSPN患者的臨床療效學、中醫證候學、基礎實驗室指標、凝血功能指標、免疫學指標進行了較為系統的研究和評價。結果顯示，清心蓮子飲可以緩解患者的臨床癥狀，并通過益氣養陰之法有效改善患者各種氣虛、陰血虛的中醫證候。同時，顯著下調Cr、BUN、24 h Upro、U-RBC、UACR的腎臟相關基礎實驗室指標，并可以延長PT、APTT時間，降低FBI、D-D水平，通過改善凝血功能及影響TNF-α和IL-8的免疫學因子水平，達到治療疾病的目的。此研究結果與HSPN的認識亦相互吻合，有研究表明，HSPN的發生過程中，會導致凝血功能的過度激活，引起纖溶系統的代償性亢進，對微血栓的分解以致D-D降解產物的增加，而FIB則可促進微血栓的形成，參與局部微循環障礙的發生，最終導致PT和APTT的延長[11-12]。在免疫學方面， IL-8可通過趨化中性粒細胞釋放溶酶體酶，導致毛細血管的破裂，與蛋白尿的形成密切相關[13]；TNF-α在某種程度上可以反映腎小球的纖維化程度，與腎損害程度及預后有關[14-15]。

綜上所述，本研究對于經方清心蓮子飲的療效及機制進行了探索，在突出中醫藥心腎論治的同時，有機地將中醫理論與西醫指標相互融合，為后續針對凝血因子、血管因素、Th1/Th2細胞平衡等免疫學機制的研究奠定了基礎，同時也為后期HSPN相關中醫學證候標準的優化，以及不同靶向的西醫學微觀指標在診療標準中的關鍵作用提供了借鑒和參考。