不穩(wěn)定性心絞痛合并干燥綜合征及肺淋巴管肌瘤病1例并文獻復習*

姜永浩，張 蕾，張嘉鋮△

(1.山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院心內科，濟南 250011;2.山東大學第二醫(yī)院中醫(yī)科，濟南 250000)

不穩(wěn)定性心絞痛是臨床上常見的心血管系統(tǒng)疾病，由冠狀動脈嚴重狹窄或易損斑塊破裂所致，會引起冠狀動脈血流減低和心肌缺血。不穩(wěn)定性心絞痛的臨床主要癥狀為胸痛、胸悶等，主要的危險因素為吸煙、高血壓、糖尿病、血脂異常等。作者報道了1例診斷為不穩(wěn)定性心絞痛合并干燥綜合征及肺淋巴管肌瘤病患者，以期為臨床相關疾病的診治提供參考。

1 臨床資料

患者，女，67歲，主訴“陣發(fā)性胸悶胸痛1年，加重2個月”，于2021年3月8日入院。患者1年前出現心前區(qū)疼痛，在活動后明顯加重，休息后有所緩解。患者在平臥位時無明顯癥狀，在側臥位時有胸悶癥狀。患者于當地醫(yī)院就診，行冠狀動脈強化計算機斷層掃描(CT)檢查示：左前降支多處狹窄，40%～70%不等，回旋支開口起始部90%狹窄；胸部CT提示：彌漫囊樣改變。當地醫(yī)院診斷“不穩(wěn)定性心絞痛，肺淋巴管肌瘤病”，未進行進一步診治后轉入本院。既往冠心病病史1年，服用他汀類藥物降脂，否認糖尿病、高血壓、傳染病病史，否認藥物過敏和麻醉毒品成癮史。入院后體格檢查：體溫36.5 ℃，心率85次/min，呼吸20次/min，血壓124/68 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，神志清楚，消瘦，心肺查體未見異常。血常規(guī)：白細胞計數2.82×109/L，中性粒細胞計數1.28×109/L。生化檢查：總蛋白92.3 g/L，球蛋白48.2 g/L，腺苷脫氫酶38.5 U/L(參考區(qū)間0～25 U/L)，甘油三酯1.79 mmol/L。甲狀腺功能7項：促甲狀腺激素6.13 mU/L，其余結果如心肌酶譜、肌鈣蛋白I、D-二聚體、感染系列、大小便常規(guī)、低密度脂蛋白等均未見異常。心電圖：V1～V3導聯(lián)t波倒置。入院胸部CT檢查報告：雙肺多發(fā)囊泡影，雙肺實性微小結節(jié)灶(圖1)，冠狀動脈鈣化，雙腋窩多發(fā)腫大淋巴結。入院診斷考慮：不穩(wěn)定性心絞痛，肺淋巴管肌瘤病。

圖1 患者入院胸部CT檢查圖像

患者主訴為胸悶胸痛，結合心電圖存在前壁導聯(lián)t波倒置的情況。行冠狀動脈造影檢查，發(fā)現冠狀動脈供血呈均衡型分布，左主干未見狹窄，左前降支近中段彌漫性狹窄，狹窄程度達80%左右，左回旋支的鈍緣支2開口可見95%左右節(jié)段性狹窄，右冠狀動脈自第一轉折處以遠彌漫性狹窄，狹窄程度為30%～85%。見圖2。行冠狀動脈血管內超聲(IVUS)檢查，發(fā)現左前降支近中段彌漫性斑塊，最小有效管腔面積<4 mm2。見圖3。

a:前降支中段彌漫狹窄；b:鈍緣支2開口處狹窄。

圖3 IVUS圖像

根據造影結果，在回旋支病變處植入支架1枚，前降支病變處串聯(lián)植入支架2枚，術后癥狀明顯好轉。患者實驗室檢查發(fā)現白細胞計數減低，促甲狀腺激素升高；CT提示雙腋窩多發(fā)腫大淋巴結。為進一步查找原因，圍繞感染、血液系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病等進行檢查，結果顯示，抗干燥綜合征A抗體3+，抗干燥綜合征B抗體1+，抗rober52抗體3+，紅細胞沉降率63 mm/h(↑)，免疫球蛋白G為23.1 g/L(↑)，免疫球蛋白M為0.481 g/L(↓),血紅蛋白、血小板計數、類風濕因子、C-反應蛋白(CRP)、補體3(C3)、補體4(C4)等未見異常。腮腺彩色多普勒超聲提示：雙側腮腺彌漫性病變。追問患者病史，自述口干、眼干多年，進食需用水送服，既往多次腮腺腫大。根據干燥綜合征診斷標準[1]，支持診斷干燥綜合征。請風濕免疫科會診，結合病情，給予帕夫林和羥氯喹治療。患者病情好轉后出院，隨訪1個月，未再發(fā)作胸痛、胸悶，胸部CT較此前無變化。參考《西羅莫司治療淋巴管肌瘤病專家共識》中對肺淋巴管肌瘤病治療的推薦，建議患者在原治療方案的基礎上加用西羅莫司，長期使用以延緩肺功能下降[2]。

2 討 論

干燥綜合征是臨床上常見的慢性免疫系統(tǒng)疾病，主要累及外分泌腺體的分泌功能，肺也是易累及器官，常以間質性肺炎和支氣管炎為主要表現，其他肺部表現還有肺淀粉樣變、肺淋巴瘤、肺栓塞等[3-6]。肺淋巴管肌瘤病是一種罕見且病因未明、不斷進展的彌漫性肺部疾病，其組織學特征是平滑肌樣細胞異常增殖，并通過淋巴系統(tǒng)擴散，而肺臟是主要靶器官[2]。干燥綜合征和肺淋巴管肌瘤病形態(tài)特點及病理生理學機制存在明顯不同。干燥綜合征囊性改變主要分布在肺野中下部區(qū)域，大多囊壁不規(guī)則，直徑為5～60 mm,但淋巴管肌瘤病囊樣改變主要于雙肺野中均勻分布[7]。兩種疾病之間是否存在聯(lián)系尚無定論。本例患者以陣發(fā)性胸痛入院，胸痛特點與典型心絞痛相似，診斷為不穩(wěn)定性心絞痛。此后行冠狀動脈造影和IVUS檢查，發(fā)現多處血管存在重度狹窄；該患者沒有冠心病高危因素，懷疑冠狀動脈粥樣硬化發(fā)生和進展，可能與干燥綜合征或肺淋巴管肌瘤病有關。

一項干燥綜合征與心血管疾病的meta分析顯示，干燥綜合征患者發(fā)生冠心病的風險更高[8]，但其加速動脈粥樣硬化的發(fā)病機制仍不清楚[9]。有報道稱，該機制可能與自身免疫和炎性反應相關[10]，在干燥綜合征中內皮細胞的損傷和黏附分子的過度表達都增強了單核細胞和淋巴細胞的遷移及低密度脂蛋白膽固醇的攝取，加速了纖維性動脈粥樣硬化斑塊的形成。有關干燥綜合征和淋巴管肌瘤病的相關性研究報道指出，在肺淋巴管肌瘤細胞中廣泛檢測到TSC1和TSC2的功能喪失突變，并激活哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)，而在各種結締組織病中mTOR的活性均有增加[11]，mTOR的激活可能是干燥綜合征發(fā)病的關鍵機制。近年來，研究報道m(xù)TOR抑制劑治療干燥綜合征取得了較好的療效[12-14]，同時發(fā)現干擾素-α(IFN-α)、B細胞激活因子(BAFF)和毒蕈堿乙酰膽堿受體抗體的激活與干燥綜合征的發(fā)生有關，mTOR抑制劑可以抑制BAFF刺激的細胞增殖[15]。有關mTOR與動脈粥樣硬化的關系，近年來多篇文章報道，mTOR是抑制自噬的主要信號激酶，抑制自噬又與內皮衰老和動脈粥樣硬化進展發(fā)生密切相關[16-17]。筆者推斷,mTOR的激活可能是引起3種疾病發(fā)生和進展的關鍵因素。

本例患者除常規(guī)抗栓降脂治療外，還加用了帕夫林(白芍總苷膠囊)和羥氯喹。有研究指出，帕夫林和羥氯喹均可以降低干燥綜合征患者的心血管風險[8,18]。根據淋巴管肌瘤病指南，加用mTOR抑制劑西羅莫司，可抑制淋巴管肌瘤細胞增殖[19]。西羅莫司同時也是常見的藥物支架涂層材料，其可抑制動脈硬化進展和炎癥發(fā)生，有利于控制患者動脈粥樣硬化的進展[11-12]。遺憾的是,西羅莫司在我國并沒有獲批治療淋巴管肌瘤病或者動脈粥樣硬化疾病的適應證。

綜上所述，作者檢索文獻未找到有關3種疾病合并發(fā)生的相關病例報道，3種疾病是否存在某種關聯(lián)目前尚不得而知。作者推斷mTOR的激活可能是引起3種疾病發(fā)生和進展的關鍵因素，未來可以針對3種疾病的細胞學特性進行相關性研究。