原發性醛固酮增多癥患者使用螺內酯或依普利酮有效性與安全性的meta分析*

萬瑾瑾，李 娟,2，曾 輝，劉 美,2，曾梅青,2，謝亞楠,2，敖檢根，張衛芳△

(1.南昌大學第二附屬醫院藥學部，南昌 330006；2.南昌大學江西醫學院，南昌 330031；3.南昌大學第一附屬醫院藥學部，南昌 330006)

原發性醛固酮增多癥(PA)是繼發性高血壓的常見病因之一。研究顯示，有5%～15%的高血壓患者同時患有PA[1-2]。大多數PA可歸因于單側醛固酮腺瘤或雙側腎上腺增生[3]。與單純的高血壓患者相比，PA患者在心律失常、心肌梗死、中風、慢性腎病等心血管/腎臟并發癥方面的發生率更高[4-7]。因此，PA患者的早期診斷和治療對降低嚴重心血管并發癥發生率尤為重要。

目前，PA的主要治療方法包括手術和藥物治療，兩種方式均可逆轉PA導致的心血管不良事件[2]。醛固酮受體拮抗劑(ARA)為PA患者首選的治療藥物。螺內酯是第一代ARA，由于結構與性激素類似，患者易發生性激素相關藥物不良反應，一定程度上限制了該藥的臨床使用。依普利酮是基于螺內酯研發的新藥物，于2002年在美國上市，目前已在歐美、日本等地區用于原發性高血壓和心肌梗死后心力衰竭的治療[8-10]，但其尚未在國內上市。最近的美國PA管理指南[2]和中國PA診斷治療專家共識[11]中，仍建議將螺內酯作為一線藥物，依普利酮作為二線藥物，且對依普利酮建議的評估為較弱推薦、極低質量證據。截至目前，關于依普利酮，僅有較少樣本量的臨床研究數據且結果不一。有研究發現依普利酮和螺內酯降壓能力相當[12]，而有研究則認為螺內酯降壓能力更加顯著[13]。由于尚缺乏兩者直接比較的大型隨機對照試驗(RCTs)及薈萃分析，本研究擬納入近年來國內外對比螺內酯和依普利酮在PA患者中的臨床研究進行meta分析，探討兩種藥物使用過程中的有效性和安全性，以期為PA患者合理選擇ARA提供循證證據。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

納入標準：(1)患者明確診斷PA；(2)試驗組(依普利酮組)口服依普利酮與對照組(螺內酯組)口服螺內酯；(3)臨床研究。排除標準：(1)文獻為meta分析；(2)同一研究人群重復發表的研究；(3)無法獲得有效數據且與作者聯系無果的研究；(4)試驗設計不嚴謹或不合理的研究。

1.2 文獻檢索與篩選

通過檢索PubMed、Cochrane圖書館、Elsevier、中國知網、萬方數據庫。檢索時間為建庫至2021年12月。英文檢索詞包括：spironolactone、primary aldosteronism、hyperaldosteronism、PA、clinic、patient、prospective、retrospective。中文檢索詞包括：原發性醛固酮增多癥、原醛、螺內酯、安體舒通、臨床、患者、治療、前瞻、回顧。語種限定為中文或英文。檢索所得文獻由兩位研究者按照納入與排除標準，通過閱讀標題及摘要進行初步篩選。對于符合納入標準的文獻，進一步通過閱讀全文來判斷是否納入，必要時檢索參考文獻進行篩選。兩位研究者意見不統一時由第3位研究人員確定。

1.3 質量評價

由于納入的文獻有RCTs和隊列研究，根據Cochrane風險偏倚評估工具對RCTs研究進行質量評價和分級，評價內容共包括6條。如完全滿足上述標準則發生偏倚的可能性較小，為低偏倚風險；如部分滿足上述標準則為中偏倚風險；如完全不滿足上述標準則為高偏倚風險。采用紐卡斯爾-渥太華量表(NOS)對隊列研究進行評價，≤5分為低質量研究，>5～7分為中質量研究，>7～9分為高質量研究。

1.4 結局指標

有效性指標：(1)治療前后收縮壓變化；(2)治療前后舒張壓變化；(3)治療前后血鉀變化。安全性指標：(1)總不良反應發生率；(2)男性乳房女性化發生率；(3)高鉀血癥發生率；(4)不同劑量螺內酯的不良反應發生率。結局指標數據提取由兩位研究者獨立提取，如數據不一致由第3位研究人員仲裁。其中，對于血壓變化僅有圖表而無直接數據的情況，使用Engauge Digitizer 10.8提取圖表中的數據。

1.5 統計學處理

采用R語言軟件進行meta分析，計數資料采用風險比(RR)，對納入研究的計量資料采用加權均數差(WMD)作為分析統計量，同時應用95%置信區間(95%CI)進行描述，P<0.05為差異有統計學意義。采用Cochrane Q檢驗進行異質性分析，并通過I2值定量評估。若P>0.05且I2<50%，表明各項研究異質性小，采用固定效應模型分析數據；若P<0.05且I2≥50%，表明各項研究存在異質性，選擇隨機效應模型。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果及基本特征

通過檢索策略初步獲得相關文獻1 045篇，剔除重復文獻后剩余890篇文獻進行初篩。通過閱讀標題和摘要剔除不符合納入標準文獻881篇，對剩余的9篇進行全文閱讀，排除3篇無法獲得有效數據的研究，最終納入6篇符合要求的臨床研究[12-17]。各項研究的納入、排除標準基本一致。(1)納入標準：18歲以上高血壓男性或非孕齡女性，其中舒張壓≥90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)且≤120 mm Hg，收縮壓<200 mm Hg；血鉀>3.0 mmol/L且<5.0 mmol/L，比較螺內酯≤50 mg/d與>50 mg/d劑量的性激素相關不良反應發生率(男性乳房發育、男性性欲下降、乳房疼痛、月經紊亂)。(2)排除標準：曾患惡性高血壓；曾接受激素治療；肝、腎功能不足；6個月內曾經歷心力衰竭、心肌梗死等嚴重心血管疾病。納入的研究發表于2002—2021年，患者數量為34～210例，共573例患者。研究時長多為8～16周，給予依普利酮50～300 mg/d和螺內酯25～400 mg/d。納入研究基本特征見表1。

表1 納入研究基本特征

2.2 納入研究質量評價

納入的6篇文獻中，4篇為RCTs，2篇為隊列研究。RCTs風險偏倚分析見表2，除KARASHIMA等[14]研究明確結果評估未采取盲法外，其余3個研究均無顯著偏倚風險，質量較高。隊列研究NOS評分≥7分，屬于中高質量研究。見表3。

表2 納入RCTs研究的風險偏倚分析

表3 納入隊列研究的NOS評分(分)

2.3 meta分析結果

2.3.1治療前后血壓變化

納入的3項研究[12-14]異質性較大(P<0.01，I2>79%)，采用隨機效應模型進行分析。結果顯示，螺內酯和依普利酮在降低收縮壓方面比較，差異無統計學意義(MD=4.567 6，95%CI=-12.446 7～21.582 0，P=0.60)；螺內酯降低舒張壓效果顯著高于依普利酮，差異有統計學意義(MD=4.473 4，95%CI=0.679 4～8.267 4，P=0.02)。見表4。

2.3.2治療前后血鉀水平變化

納入的3項研究間[12-14]無異質性(P=0.94，I2=0%)，采用固定效應模型進行分析。結果顯示，螺內酯升高血鉀的能力顯著高于依普利酮(MD=-0.244 0，95%CI=-0.422 8～-0.065 1，P=0.007 5)。見表4。

2.3.3藥物不良事件

藥物不良事件包括總不良事件、高鉀血癥、男性乳房女性化及不同劑量螺內酯不良反應發生率。其中，由于各研究間[12-14]高鉀血癥不良反應存在較大異質性(P=0.05，I2=75%)，采用隨機效應模型；男性乳房女性化藥物不良事件(P=0.97，I2=0%)采用固定效應模型進行分析[12-14]；螺內酯的不良反應發生率(P=0.44，I2=0%)采用固定效應模型分析[15-17]。

總藥物不良事件的4篇研究[12-15](P<0.01，I2=79%)存在較大異質性，其中1篇回顧性研究[15]納入的研究對象中>50%為單側醛固酮增多癥，包括手術前用藥和僅藥物治療者，其使用劑量高于雙側的醛固酮增多癥患者。通常認為，>60%的PA患者為特發性醛固酮增多癥(雙側醛固酮增多癥)，故可能存在病種亞型的異質性。該研究納入統計的不良反應種類較多，包括低血壓、低鈉血癥、胃腸道等，依普利酮組納入例數明顯少于螺內酯組，增加了統計數據的異質性。

兩組總藥物不良事件的固定效應模型存在顯著性差異(RR=0.638 2，95%CI=0.492 9～0.826 2，P=0.000 7)，高鉀血癥發生率比較差異無統計學意義(RR=0.530 7，95%CI=0.055 3～5.089 9，P=0.582 9)。使用螺內酯發生男性乳房女性化不良反應比例顯著高于依普利酮，差異有統計學意義(RR=0.219 1，95%CI=0.079 3～0.605 6，P=0.003 4)。螺內酯的不良反應發生率與劑量相關，劑量≤50 mg/d時，不良反應發生率顯著低于>50 mg/d，差異有統計學意義(RR=0.341 3，95%CI=0.187 2～0.622 2，P=0.000 5)。見表4。

表4 依普利酮/螺內酯治療PA的有效性和安全性meta分析

2.3.4敏感性分析和發表偏倚

通過按順序剔除單個研究進行敏感性分析，評估降壓、升高血鉀及藥物不良事件結果的穩定性，合并結果的方向并不隨著單個研究的剔除而發生顯著改變。依據Cochrane手冊，由于納入研究數量少于10項，故未對納入的研究進行發表偏倚檢測。

3 討 論

PA是指腎上腺皮質分泌過量醛固酮，醛固酮過量導致體內代謝障礙和心臟結構異常，包括潴鈉排鉀、血容量增多、腎素-血管緊張素系統活性抑制，臨床主要表現為高血壓伴低血鉀[18]。醛固酮過量也可導致心室肥厚和心臟纖維化，與原發性高血壓比較，PA的預后明顯不良[19]。因此，早期診斷和治療尤為重要。指南推薦的治療藥物主要為ARA。

螺內酯是人工合成的甾體化合物，由于非選擇性拮抗醛固酮受體，它在起效的同時還具有抗性激素的不良反應，導致患者體內性相關激素水平異常，男性表現為乳房發育或陽痿等，女性則表現為乳房脹痛、毛發增多、月經失調、性欲降低等。螺內酯在PA中的使用通常需要較大劑量，而大劑量的使用會增加不良反應發生率，這也使得螺內酯在這類人群中的使用受到一定限制。依普利酮是在螺內酯結構的基礎上進行改造而獲得的藥物。經結構改造后的依普利酮可選擇性抑制醛固酮受體，避免產生類似螺內酯的性激素相關不良反應[20]。但研究發現，依普利酮體內拮抗醛固酮受體的活性僅為螺內酯的50%左右[21]，表明依普利酮經結構改造后，雖提高了對鹽皮質激素受體的選擇性，但卻出現相對低的親和力。目前，PA相關指南[2]和共識[11]雖然明確推薦優先使用螺內酯，以依普利酮作為替代治療方案，但主要依據為僅有的2～3個直接比較且結果不一的臨床研究，推薦等級和證據等級均非常低。本研究首次通過meta分析對比了螺內酯和依普利酮在PA患者中的療效和安全性，其中納入了3項[12-14]直接比較螺內酯與依普利酮的RCTs。結果表明，在降壓方面，兩種藥物在降低收縮壓方面的效果相當，但螺內酯降低舒張壓的作用更強。螺內酯提升高血鉀的作用比依普利酮更強，引起高血鉀不良反應發生率與依普利酮類似，引起男性乳房女性化不良反應發生率高于依普利酮。4項研究[12-15]顯示，螺內酯的總體不良反應發生率顯著高于依普利酮。3項研究[15-17]對不同劑量螺內酯的不良反應發生率進行了分析，顯示螺內酯的不良反應發生率與劑量相關。有研究顯示，當患者不耐受螺內酯時，可選用依普利酮替代，或采用低劑量螺內酯與其他降壓藥物聯合治療[16]。

本研究納入的文獻全面，得出的結論可靠并具有說服力，但對于降壓療效、總不良反應結果的meta分析存在一定異質性，各納入研究的人群特征、人群數量少，藥物治療劑量、隨訪終點不一致均可能是出現異質性的原因。經過篩選后，只有6篇文獻符合要求，3篇對螺內酯和依普利酮的治療結局及安全性結局進行了分析，僅其中1項研究明確指出納入患者為特發性醛固酮增多癥，其余兩篇未明確細分PA亞型，導致無法進行亞組分析來降低異質性。其余3篇對不同劑量螺內酯的安全性結局及不良反應進行了分析。因此，大樣本、高質量、多中心的RCTs仍然非常有必要。

目前，ARA在PA患者中的使用率仍不足。有研究表明，使用螺內酯治療特發性醛固酮增多癥可能會導致估算的腎小球濾過率相對急性下降[22]，但螺內酯或依普利酮的持續使用有助于長期保存腎功能[23]。長期ARA治療會產生心臟保護作用，降低心力衰竭相關發病率和病死率，依普利酮長期使用的耐受性優于螺內酯。因此，依普利酮可能比螺內酯更具優勢，尤其是對于男性患者[23]。2021年7月，新一代ARA非奈利酮在美國上市，其在抑制醛固酮作用的同時具有心、腎雙重獲益，安全性良好，有望成為PA治療的新選擇。

綜上所述，在PA患者中，依普利酮降壓療效不如螺內酯，但總藥物不良事件發生率、男性乳房女性化發生率更低，對男性PA患者可能更具優勢。螺內酯的不良反應發生率與劑量相關，但需要聯合使用多種其他降壓藥物達到治療目的。本研究可為PA患者個體化選擇ARA提供循證證據。