基于調節腸道菌群中醫藥治療結直腸癌研究現狀*

鄭拓拓 王夢杰 陳玉茹 張 臻 湯 艷 樊志敏

結直腸癌(Colorectal cancer，CRC)即大腸癌，是臨床常見的一種消化道惡性腫瘤。根據國際癌癥研究機構(International Agency for Research on Cancer，IARC)的全球癌癥統計(GLOBOCAN 2020)估算，在2020年全球癌癥死亡的主要原因中，結直腸癌所占比例為9.4%，僅次于肺癌位于第2位[1]。目前的治療手段主要包括手術、放療、化療與靶向治療等[2]，但都存在著許多自身不可避免的不良作用。中醫藥治療作為中國結直腸癌綜合治療的特有部分, 逐漸受到國內外學者的重視。且隨著宏基因組學及測序技術的發展，腸道菌群與結直腸癌相關性的研究也日益增多[3-5]。本文就腸道菌群對結直腸癌的影響、基于調節腸道菌群中醫藥治療結直腸癌的研究現狀進行概述，為深入研究中醫藥治療結直腸癌提供參考。

1 概述

正常人體內的腸道細菌，數量可達1013～1014，種類超過1000多種，有“被遺忘的器官”與“人類第二基因組”[6, 7]之稱，與人體的營養吸收與代謝、免疫發育與反應等生理活動密切相關[8]。現有研究證實，腸道菌群既可促進結直腸癌發生發展，又可抑制結直腸癌的腫瘤活性[9]。腸道菌群失調促進結直腸癌發生發展的途徑有2種：①直接致癌；②通過促進炎癥反應、免疫抑制等機制間接致癌[10]。雖然目前對于結直腸癌所涉及的主要腸道菌尚未完全確定，但大腸桿菌[11-13]、脆弱擬桿菌[14]與核梭桿菌[15]在發病進程中的重要性已被多項實驗所證實[16]。腸道菌群抑制結直腸癌的發生與發展的機制主要有：①非特異性生理機制；②增強免疫防御功能[17]。

2 基于調節腸道菌群中醫藥治療結直腸癌的研究現狀

20世紀80年代，中國微生態學奠基人魏曦教授[18]，將微生態概念首次引入中醫藥領域。幾十年以來，基于腸道微生態進行的中醫科研工作在證候、舌診、臟腑相關性理論、中醫治法方藥等方面也取得了許多研究成果[19]，這為更好地指導臨床，運用中醫藥治療結直腸癌，提高生存率，改善患者生活質量，延長生命，提供了新方向、新途徑。

2.1 理論研究結直腸癌屬于中醫學“腸蕈”“腸風”“臟毒”“鎖肛痔”等范疇。現代中醫學認為，此病的主要病因包括飲食不節、外邪入侵、情志不暢、臟腑本虛等。此病之標在于濕熱下注，火毒內蘊，氣滯血瘀，結而為腫；而正氣不足，脾腎虧虛則為此病之本[20]。隨著研究的深入，有中醫學者從腸道菌群的角度出發，逐漸對與結直腸癌相關的中醫理論有了新的認識。

關于腫瘤病機不同醫家各有見解，國醫大師周仲瑛教授率先提出“癌毒”學說，認為“癌毒”是腫瘤病機演變的核心，是誘導癌癥發生的一類特異性致病因子，是毒邪之一[21]。陳海彬等[22]探討了癌毒理論與腸道菌群的聯系，從腸道菌群的角度闡述癌毒病機理論的科學內涵與生物學基礎。另外，有學者提出，“土虛木郁”為誘發腺瘤癌變的關鍵病機，結合現代醫學與分子生物學文獻，指出腸道菌群紊亂與“土虛”密切相關，膽汁酸分泌異常是“木郁”的微觀體現，“腸道菌群-膽汁酸互作”關系失衡與中醫“土虛木郁”病機相契合，從“腸道菌群-膽汁酸互作”角度探討了結直腸腺瘤癌變“土虛木郁” 病機的生物學內涵[23]。

關于結直腸癌的中醫辨證分型，標準不一，證型也存在分歧，有學者從腸道菌群入手，為辨證分型尋找更強有力的科學依據。如徐超等[24]，將32例結直腸癌患者的證候特征與腸道菌群相聯系，通過進行組成分析、組間差異分析等，發現在結直腸癌不同證候下，腸道菌群存在顯著的差異性，也探尋了在各個證候中不同菌群可作為生物學標記物。初旭等[25]采用 16 SrDNA 測序技術，將濕熱蘊結型結腸癌患者與健康人的糞便進行分析，觀察到濕熱蘊結型結腸癌與腸道菌群失調相關，其中益生菌雙歧桿菌相對豐度減少，而條件致病菌大腸桿菌相對豐度升高。

因此，腸道菌群與結直腸癌的中醫病機、辨證分型有著密切的聯系，為確定治則治法、處方用藥提供理論依據，啟發研究者從多角度、多層次探討中醫藥治療結直腸癌的可能機制。但目前其理論研究仍處于初級階段，仍需研究者接下來進行大量臨床流調與動物學實驗來進行驗證。

2.2 實驗研究近來不斷有實驗研究表明，中醫藥可基于調節腸道菌群對結直腸癌的預防及治療起到積極作用，主要通過糾正腸道菌群失調、增強機體免疫、減輕炎癥反應等機制來實現。

關于中藥單藥，呂方舟等[26]研究發現，中藥褐多孔菌可調節大腸癌小鼠腸道菌群結構，通過增加雙歧桿菌與乳酸桿菌，減少腸球菌與腸桿菌數量的方式來實現；羅磊[27]發現薄荷內含有大量抗炎成分，薄荷醇飲食可顯著增加結腸炎相關結直腸癌模型小鼠產丁酸菌的豐度，抑制腸道炎癥向結直腸癌轉化。

在中藥復方的研究中，有研究表明，健脾解毒方能夠改善腸道菌群失調，抑制脾虛證荷瘤小鼠皮下瘤生長、提高外周血CD4+/CD8+比值、減少炎癥因子IL-17分泌，提示了健脾解毒方可能通過調節腸道菌群，來提高機體免疫力、減輕炎癥反應[28]；最近，謝輝[29]的實驗結果表明，消癌解毒方具有顯著的抗結直腸癌作用，可增加特定菌種如放線菌門、擬桿菌屬、普雷氏菌屬等菌群豐度，減少條件致病菌豐度，此外在實驗中，消癌解毒方對缺乏正常腸道菌群的HCT-116移植瘤小鼠瘤體增長無明顯抑制作用，進一步驗證了消癌解毒方可依賴腸道菌群來發揮抗結腸癌的作用。

也有越來越多的實驗研究開始著眼于聯合用藥治療結直腸癌的機制研究。叢龍杰[30]通過建立結直腸癌MC38荷瘤小鼠模型，驗證了人參多糖聯合抗生素具有顯著的抗腫瘤作用，可促進抗腫瘤作用菌群生長，調低由抗生素引起的對發揮抗腫瘤作用產生不利影響菌群的豐度，調節荷瘤小鼠腸道菌群多樣性。芪貞湯可通過增加結直腸炎相關癌癥(CAC)小鼠腸道菌群豐度，促進益生菌，抑制致病菌，來發揮抗結直腸癌作用[31]。

綜上可看出，在實驗研究中，不論是中藥單藥、中藥復方還是與他藥聯用，從調節腸道菌群方面，中醫藥治療結直腸癌的療效是毋庸置疑的。但目前實驗研究主要是以動物模型為主，這使得研究成果與最終應用于臨床還存在一定的差距，并且還無法確定中醫藥調節腸道菌群通過怎樣的信號通路與作用靶點達到抗腫瘤作用。因此，此類研究需要更先進的科學技術方法與更嚴謹的實驗設計，做更進一步探討與研究。

2.3 臨床研究在結直腸癌的臨床治療中，中醫藥調節腸道菌群的研究越發廣泛，主要集中于糾正結直腸癌術后患者腸道菌群失調、增強免疫機能、減少術后并發癥、緩解輔助化療毒副作用等，來改善患者生存質量。

胡石甫等[32]將當歸補血湯應用于行腹腔鏡結直腸癌根治術患者的圍手術期，研究結果表明，當歸補血湯有助于維持腸道菌群動態平衡，緩解術后腸道菌群紊亂現象，改善機體免疫力。譚雅彬等[33]研究結果證實，健脾補腎方干預結直腸癌術后脾腎陽虛證患者具有一定的臨床療效，能夠促進有益菌生長，抑制腸球菌屬、埃希氏菌屬、克雷伯氏菌屬等致病菌增殖，改善患者腸道微環境。另外，中醫藥調節腸道菌群也逐漸應用于緩解化療藥物所引起的腹瀉、腹痛等癥狀，來改善患者生存質量。崔慶麗等[34]證實人參健脾丸治療伊立替康所致遲發性腹瀉有效，可降低血清中TNF-α、IL-6、IL-1β炎癥因子水平，且應用細菌培養法和糞便涂片法證實，其能夠糾正腸道菌群失調、維護腸道菌群動態平衡。

關于調節腸道菌群，中西醫聯合治療在臨床研究中也取得了新進展。有研究表明，對于Ⅱ期結直腸癌患者，濟生散聯合術后CapeOX化療治療方式與單化療治療方式相比，前者可降低白細胞減少等毒副反應發生率，縮短術后化療患者胃腸功能恢復時間，前者雙歧桿菌、乳酸桿菌、糞腸球菌水平高于后者，大腸桿菌水平低于后者[35]。近來，王劍新等[36]驗證了健脾解毒方加減聯合FOLFOX4化療方案可有效改善結直腸癌化療患者臨床癥狀，調節T淋巴細胞亞群, 安全性較高，且能顯著降低患者糞便中腸球菌、大腸桿菌的數量，提升乳酸桿菌、雙歧桿菌數量及分泌型免疫球蛋白A(sIgA)水平，提示聯合用藥可有效調節結直腸癌化療患者腸道菌群失衡。

以上臨床研究結果表明，中醫藥在改善結直腸癌患者生存質量方面效果顯著，且與調節腸道菌群聯系密切。但二者之間的作用機制尚未明確，相關設計方案依然存在一些不足：臨床觀察指標比較寬泛，目前缺乏較為標準的觀察指標，在說明治療效果上缺乏說服力；評價調節腸道菌群穩態的標準較單一，且主要集中于對乳酸桿菌與雙歧桿菌等益生菌的促進作用，對腸球菌、大腸桿菌等有害菌的抑制作用，對其他與結直腸癌發生發展聯系緊密的菌種研究相對較少。因此，對于繼續開展高質量、大樣本、深層次、系統化的臨床研究，仍需完善機制研究與療效有效性研究。

3 小結

人是一個有機整體，結直腸癌的發生不僅與局部邪氣聚積有關，與整體正虛邪實、陰陽失衡、氣血運行失常等密切相關，而目前中醫結直腸癌研究多跟隨現代醫學熱點，多聚集于基因表達、炎癥因子及相關受體等物質基礎研究，從中醫理論出發對其病因病機、辨證論治、理法方藥、治未病等凸顯中醫特色研究較少。

腸道菌群與結直腸癌的發生演變及治療聯系密切且復雜。目前，腸道菌群依舊是結直腸癌領域的研究熱點。腸道菌群與中醫理論都體現了整體、變化、動態平衡等特點，這啟發了越來越多的中醫工作者嘗試以腸道菌群為切入點，將其與中醫基礎理論中的整體觀、陰陽理論、正邪理論、藏象學說、中土思想等聯系起來[37, 38]，研究中醫藥相關理論及機制。已有的研究從多角度、多方面說明，中醫藥基于調節腸道菌群治療結直腸癌的可行性，拓展中醫藥治療結直腸癌的視野，但其機制仍尚不明確。中藥所含成分復雜，腸道菌群影響因素多面，都為進一步探討其機制增添了一定難度，但毋庸置疑研究空間巨大。隨著研究技術的發展，如腸道類器官技術、培養組學及代謝組學等，為深入研究帶來了新技術、新方法，相信中醫藥基于調節腸道菌群治療結直腸癌將會取得更加豐富的成果。