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Science Advances | MALAT1調節可變剪接并參與肝細胞癌的新機制

MALAT1是一條“泛癌性”的lncRNA，其表達紊亂與多種腫瘤的發生發展密切相關。就其細胞內的定位而言，MALAT1主要分布于亞細胞核結構nuclear speckle，能夠通過促進SR蛋白在nuclear speckle和基因轉錄位點之間的穿梭轉運調控可變剪接。盡管如此，全基因組分析顯示MALAT1還可以結合pre-mRNA新生轉錄本，并能夠靶向具有轉錄活性的基因座，說明MALAT1可能通過未知的機制調節pre-mRNA的剪接加工，但相關細節尚不清楚。2022年12月23日，四川大學李靈和宋旭團隊報道了定位于染色質的MALAT1與剪接因子PTBP1、PSF協同調節可變剪接的作用和機制，并闡明了該可變剪接協同調節機制在肝細胞癌(HCC)中的生物學功能和臨床意義(doi: 10.1126/sciadv.abq7289)。該研究發現MALAT1對PTBP1和PSF的細胞內定位至關重要，由三者形成的復合機器可協同調節可變剪接。盡管該復合機器能夠在多種腫瘤環境中形成，但MALAT1、PTBP1和PSF僅在HCC中呈現出表達正相關。有趣的是，盡管MALAT1是一條“原癌性”的lncRNA，但其在HCC中并無顯著的臨床意義；而MALAT1、PTBP1和PSF的共同高表達，卻能夠作為HCC患者預后不良的判斷指標。在分子機制層面，MALAT1可定位于染色質和新生轉錄本，而復合機器的形成則可將PTBP1、PSF募集至pre-mRNA。更為重要的是，除了PTBP1(也被稱為hnRNP I)，MALAT1還能夠與其他hnRNP蛋白互作，并與PSF蛋白進一步形成新的復合機器，提示MALAT1能夠與不同的剪接因子形成復合機器，并利用這一通用機制廣泛參與可變剪接調控。總之，該研究不僅揭示了一種MALAT1調控可變剪接的新機制，還提出了一個新穎的lncRNA研究思路：較之于單純的lncRNA研究，同時分析lncRNA及其互作分子，例如lncRNA與互作分子的表達劑量關系，將更有利于全面解析lncRNA在特定生理、病理條件下的生物學功能。……