一例培美曲塞引起剝脫性皮炎的藥學實踐

馬燕飛 謝寧

（復旦大學附屬中山醫院青浦分院藥劑科，上海 201799）

剝脫性皮炎（exfoliative dermatitis，ED）又稱紅皮病，是一種皮膚科急癥，表現為廣泛的紅斑皮膚和鱗屑，影響身體表面積90%以上[1]。ED的病因有很多，藥物相關性ED為其中一種，屬于變態反應性疾病。當藥物或藥物中的某種化學成份進入人體后，成為一種抗原刺激機體，引起機體對抗原感受性和興奮性的增高，從而發生變態反應。由藥物變態反應致病者多為急性，病情較重。初發皮疹可為猩紅熱樣或麻疹樣，皮疹迅速擴展、融合并延及全身，形成ED。本文通過臨床藥師參與1例培美曲塞引起ED的藥學實踐，對治療藥物進行不良反應關聯性評價，從而為臨床用藥的安全性提供依據。

1 病例簡介

1.1 基本情況

患者男，67歲，2020年11月無明顯誘因下發現右頸部腫痛，患者自覺頸部腫塊逐漸增大。2個月前開始出現胸悶、乏力，體溫最高37.7℃，伴畏寒、盜汗，右肩、右臂放射性疼痛。于12月4日就診，查血常規示白細胞11.84×109/L，中性粒細胞74.7%，血紅蛋白123 g/L，血小板216×109/L。當日胸部CT示兩肺下葉炎癥，右側胸腔少量積液，建議抗炎治療后復查。遂至本院住院診治，予美羅培南、左氧氟沙星、哌拉西林他唑巴坦、萬古霉素等抗感染，氨溴索、痰熱清化痰等相關對癥治療。結合患者病史與PET-CT、頸部淋巴結活檢結果，診斷右肺腺癌伴多發淋巴結轉移、多發骨轉移，分別于2020年12月30日、2021年1月20日、2021年2月10日予以培美曲塞865 mg聯合順鉑130 mg化療3次；2021年1月11日、2021年2月1日行帕博利珠單抗200 mg免疫治療，患者免疫治療中有皮疹，予以對癥治療后好轉。2021年3月2日行第四次化療（培美曲塞865 mg d1+順鉑90 mg d1）時因右側大量胸腔積液，行胸腔穿刺后提示乳糜胸，引流后保守治療（口服激素及利尿劑）。患者現為第五次化療，于2021年3月23日收住入院。

1.2 主要治療經過

入院后完善相關檢查，予鹽酸氨溴索注射液化痰，注射用蘭索拉唑護胃，參麥注射液、注射用復方維生素（3）、注射用環磷腺苷葡胺等營養支持對癥治療，擇期化療。入院當天患者夜間補液后訴出現全身皮疹，伴瘙癢，余無不適。查體全身皮膚可見散在皮疹，略凸出于皮膚表面，無破潰、流膿，遂停止全部補液。入院后第三天患者一般情況可，訴皮膚瘙癢，無特殊不適。遂當日行順鉑120 mg聯合培美曲塞0.8 g化療。化療當晚患者訴畏寒伴腹部不適，呈劍突下燒灼樣疼痛，查體患者精神可，面部潮紅，伴寒顫，體溫37.8℃。予甲氧氯普胺10 mg肌注，蘭索拉唑30 mg靜滴護胃，氟比洛芬酯50 mg靜滴止痛。化療后第二天患者納差，仍有發熱。查血常規：白細胞計數40.48×109/L↑，紅細胞計數2.85×1012/L↓，血紅蛋白91 g/L↓，血小板計數292×109/L，C反應蛋白60.56 mg/L↑，降鈣素原4.13 ng/mL↑；予以利奈唑胺聯合美羅培南抗感染治療。化療后第三天患者一般情況可，未出現畏寒及寒顫，全身散在皮疹，伴脫屑及黑色素沉著。化療后第六天查血常規：白細胞計數6.60×109/L，紅細胞計數2.35×1012/L↓，血紅蛋白78 g/L↓，血小板計數133×109/L，C反應蛋白25.80 mg/L↑；患者皮疹加重，伴脫屑及黑色素沉著，四肢及背部皮膚破潰有滲血、滲液。請臨床藥師及皮膚科同時會診，臨床藥師根據患者用藥情況、皮疹發生的時間以及皮疹表現程度診斷該患者為ED，屬于藥物不良反應，建議抗過敏及對癥治療；皮膚科醫師給予患者甲潑尼龍琥珀酸鈉80 mg/d靜滴，依巴斯汀片10 mg/d口服抗過敏，曲安奈德益康唑乳膏外涂、硼酸洗液濕敷緩解皮疹癥狀。醫師采納會診建議。化療后第八天患者皮膚癥狀好轉，皮膚破潰愈合。

2 討論

2.1 藥物不良反應關聯性評價標準與方法

目前，藥物不良反應（adverse drug reactions，ADR）關聯性評價體系與方法有很多，為獲得標準化評價結果，許多國家應用了各種標準化的因果評價方法，如Karch和Lasagna評定法、WHO烏普薩拉監測中心的因果關系判斷方法（UMC評定法）、諾氏評估量表法（Naranjo法）、Rucam量表法等[2]。

根據我國ADR監測中心所采用的評價方法，參考UMC評定法，遵循5條原則，評價結果分為6級，評價人根據一定的邏輯關系進行綜合推理分析，如表1所示。

表1 國家ADR監測中心-綜合推理分析法

2.2 所用藥物與ED的關聯性評價

患者于入院當天補液后出現全身皮疹，伴瘙癢，停藥后2 d皮疹消失，仍有瘙癢，行順鉑120 mg聯合培美曲塞0.8 g化療。化療后第二天因患者發熱，白細胞數、C反應蛋白、降鈣素原均升高，予以利奈唑胺聯合美羅培南抗感染治療。化療后第三天全身散在皮疹，伴脫屑及黑色素沉著，未停用抗感染藥物。化療后第六天血常規正常，患者皮疹加重，伴脫屑及黑色素沉著，四肢及背部皮膚破潰有滲血、滲液。ED發生前患者主要使用了順鉑、培美曲塞、利奈唑胺及美羅培南這四種藥物，現對這四種藥物逐一進行分析。

2.2.1 順鉑

患者于化療后第二日體溫升高，第三日出現全身散在皮疹伴脫屑、色素沉著，逐漸加重，從時間上分析是有關聯的。臨床藥師查閱順鉑說明書及相關文獻[3]，說明書中提及皮膚反應主要是注射部位出現局部腫脹、疼痛、紅斑、潰瘍等，均未提及全身皮膚反應。患者當日化療結束后，暫未再次使用該藥物。因此，根據綜合推理分析法，順鉑引起的ED可能性不大。

2.2.2 培美曲塞

培美曲塞使用時間和發生皮膚反應是有關聯的。進一步分析，培美曲塞說明書中提到皮膚不良反應的發生率為1%～5%，通常給予地塞米松預防口服給藥可降低皮疹發生率，在培美曲塞給藥前一天、給藥當天和給藥后一天時使用[4-5]。有報道也提到培美曲塞可引起ED、皮膚黑色素沉著[6-7]。培美曲塞引起的藥物不良反應以皮膚系統最為常見，臨床表現為皮疹、瘙癢、口腔黏膜水腫潰瘍、色素沉著、蕁麻疹性血管炎等[8-9]。培美曲塞引起皮膚藥物不良反應普遍認為可能與其發揮干擾細胞代謝的作用有關，通過影響S期細胞的細胞代謝，從而引起間接免疫反應。ED符合培美曲塞已知的不良反應類型。患者當日化療結束后，暫未再次使用該藥物，但化療結束后，通過對癥治療，皮膚癥狀最終得到緩解并好轉。因此，根據綜合推理分析法，患者ED及全身色素沉著很可能是與培美曲塞的使用相關。

2.2.3 利奈唑胺

化療后第二天患者體溫及炎癥指標升高，因而給予利奈唑胺聯合美羅培南抗感染治療。第三天出現皮膚不良反應，因而從時間上利奈唑胺與不良反應也是有關聯的。其說明書及相關研究[10]中提到發生皮膚不良反應包括蕁麻疹、皮炎、發汗、瘙癢及皮疹是不常見的（約為1/1 000～1/100）。有文章報道應用利奈唑胺過敏致患者發生ED[11]。結合患者用藥史，由于患者炎癥指標升高，其抗感染治療一直未停用，而化療后第八天給予相應的對癥治療，患者皮膚不良反應好轉。因此，對于該患者，其皮膚不良反應與利奈唑胺關聯性不大。

2.2.4 美羅培南

與利奈唑胺一樣，美羅培南從使用時間與皮膚不良反應發生有關聯。其說明書提到美羅培南可引發蕁麻疹、皮膚發紅、發熱、紅斑、瘙癢，甚至表皮壞死綜合征等皮膚不良反應。美羅培南引起皮膚系統的不良反應較常見[12]。結合該患者的臨床表現，抗感染治療未停止，而該患者其皮膚不良反應之后好轉，因此與美羅培南關聯性不大。

2.3 藥學監護

綜合以上分析，該患者出現的皮膚不良反應與培美曲塞關聯性較大，同時結合患者情況，患者之前皮疹未完全消退，皮膚仍處于應激狀態，這時給予藥物容易加大皮膚的不良反應。本病例中，臨床藥師根據患者基本情況和藥物基本特點，逐一對相關藥物進行分析，抽絲剝繭，與臨床醫生一起找出患者ED的根本原因。

培美曲塞是非鱗癌非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者一線治療和維持治療的重要藥物。帕博利珠單抗聯合培美曲塞-鉑類作為初治轉移性非鱗狀NSCLC患者的一線治療方案療效確切，但同時伴隨著不可避免的藥物不良反應，研究顯示嚴重皮膚不良反應發生率為2.5%[13]。作為腫瘤科臨床藥師，除了對常見不良反應進行監護外，同時也要對發生率低但嚴重程度高的不良反應做好嚴格的用藥監護：（1）用藥前了解患者病史，對曾經有皮膚過敏反應的患者考慮預防使用地塞米松，降低皮膚反應發生率；（2）做好用藥宣教，告知患者及家屬如在用藥期間出現皮疹、皮膚干燥等癥狀可能與藥物有關，要及時聯系醫生或藥師；（3）告知患者及家屬做好正確的預防措施，如做好防曬、保持皮膚清潔、涂抹保濕潤膚乳等；（4）若患者發生皮疹并伴有瘙癢時，可使用抗組胺藥物抗過敏治療，如左西替利嗪、氯雷他定等藥物對癥治療；（5）若患者發生嚴重皮疹，如ED，應立即聯系醫生或藥師并及時停藥，以免耽誤病情。

3 小結

本院腫瘤科臨床藥師從腫瘤患者入院開始，了解病史、參與臨床醫學查房，同時開展藥學查房，對腫瘤患者用藥時刻進行藥學監護，憑借敏銳的洞察力及時發現藥品相關不良反應，并借助自身藥學專業優勢，根據實際情況融入臨床治療過程，為臨床醫生提供咨詢信息，保障臨床用藥的安全、合理、規范、有效。臨床醫務人員對患者進行治療時，應根據患者基本情況進行評估，避免高敏反應患者的使用，同時在治療過程中對患者密切觀察，可提高治療的有效性和安全性。