中藥復方治療腰椎間盤突出癥作用機制研究進展*

楊翔宇 綜述，周賓賓審校

(1.廣西中醫藥大學研究生學院，廣西 南寧 530001；2．廣西中醫藥大學第一附屬醫院，廣西 南寧 530001)

腰椎間盤突出癥(LDH)是因腰椎間盤變性或腰椎間盤退化導致的腰椎椎體不穩或腰椎椎間盤突出，引起腰椎周圍神經根受到壓迫或刺激引起不同慢性腰腿痛的疾病[1]。隨著社會的發展，人們工作方式和生活習慣發生改變，LDH發病率呈逐年上升趨勢，且越來越年輕化，嚴重影響了患者生活質量和身體健康[2-4]。LDH發病機制有多種說法，目前主要有機械壓迫、自身免疫、化學性神經根炎性學說。但臨床針對其治療并無特效療法，主要采用手術、消炎止痛藥、物理治療等對癥治療，治療方法單一且局限，藥物不良反應較大，穩定性較低，手術具有一定風險，尤其是基礎疾病多、老年性患者風險更大，進一步導致患者心理壓力[5]。但中藥復方在治療LDH改善癥狀、減少不良反應、促進其在LDH圍手術期應用及促進患者康復方面均獲得滿意的效果?，F將近年來中藥復方治療LDH的相關作用機制綜述如下，以期為臨床運用中藥復方治療LDH提供新思路。

1 中藥復方對LDH鎮痛作用的機制研究

鎮痛實驗主要選擇熱刺激小鼠的鎮痛實驗或大鼠的化學刺激、熱板實驗、熱刺激痛覺過敏的鎮痛扭體實驗等。姜勁挺等[3]探求腰腿痛膠囊干預髓核移植型LDH大鼠模型分析，其可降低背根神經節中P物質和降鈣素基因相關肽含量，從而避免了相關髓核軟組織對背根神經節激惹而導致的疼痛，被證實是腰腿痛膠囊改善LDH的作用機制之一。邱偲泓[6]將60只無特定病原體級雄性SD大鼠隨機分為空白組、模型組、假手術組及腰腿痛膠囊高劑量組、中劑量組和低劑量組，假手術組僅暴露背根神經節，藥物組用腰腿痛膠囊與純凈水的懸濁液作為干預手段，模型組與假手術組分別給予純凈水，空白組不給予干預，高劑量組藥量是中劑量組的2倍、低劑量組4倍，結果顯示，藥物組大鼠腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-1p(IL-1p)、IL-6水平均較模型組、空白組低，腰腿痛膠囊中、高劑量組水平更低，表明腰腿痛膠囊降低背根神經節、血清炎癥因子水平是治療LDH疼痛效應的機制之一。馬理元[7]同樣發現，腰腿痛膠囊具有鎮痛作用，通過修復背根神經節和抑制TNF-α炎癥因子表達有效緩解LDH疼痛；而修復背根神經節可能是通過減少p38、p-p38、p-65、人核因子κB抑制物激酶β(IKK-β)的表達、抑制P38蛋白激酶信號通路和核因子κB(NF-κB)信號通路的激活延緩椎間盤的退行性病變來實現的。王楠[8]將90例寒濕痹阻型LDH患者隨機分為三痹湯組、西藥組和三痹湯聯合西藥組，結果顯示，三痹湯可有效緩解寒濕痹阻型LDH患者腰腿痛及腰椎功能，療效與西藥對癥治療的效果相當，且藥效更持久，并聯合西藥可擴大療效；并對慢性坐骨神經病理性疼痛模型大鼠進行了觀察，結果顯示，三痹湯水提液可降低背根神經節中瞬時受體電位香草酸1活性緩解神經痛，證明三痹湯通過降低瞬時受體電位香草酸1活性能改善LDH患者腰腿痛癥狀。郭培堯[9]采用自體髓核移植方法構建LDH大鼠模型，結果顯示，杜仲腰痛丸通過激活細胞外調節蛋白激酶(ERK)-環磷腺苷效應元件結合蛋白(CREB)-腦源性神經營養因子(BDNF)信號通路，提高海馬組織中ERK1、ERK2、CREB、BDNF蛋白表達改善LDH大鼠疼痛癥狀，而通過ERK-CREB-BDNF信號通路改變腦結構和腦功能，進而改善長期的慢性疼痛。張天龍[10]發現了慢性下肢痛與大腦之間的聯系，并發現了LDH患者與本體海馬區BDNF-酪氨酸激酶B(TrkB)-CREB信號通路的相關性，LDH慢性下肢痛是激活海馬區BDNF-TrkB-CREB信號通路從而降低BDNF/TrkB/CREB蛋白及基因表達水平、阻礙神經損傷修復，而杜仲腰痛丸可上調海馬區BDNF/TrkB/CREB蛋白及基因表達水平，修復神經損傷，進而達到鎮痛的目的。薛旭[11]進一步發現，杜仲腰痛丸能改善LDH大鼠模型腦結構和腦功能，并通過痛閾監測和體素的磁共振形態學圖像采集證實，LDH患者慢性下肢痛的新病變機制——腦機制，杜仲腰痛丸通過改善腦功能和腦結構達到鎮痛的目的。LDH慢性下肢痛與大腦聯系，在LDH致痛機制方面是一個理論創新。

2 中藥復方對LDH抗炎作用的機制研究

腰椎間盤突出會產生大量TNF-α、IL-1β、IL-6等炎性細胞因子，還可激活相關信號通路，促進炎性細胞因子的表達[12]。周宏亮[13]對60例血瘀濕阻型LDH患者進行了觀察，各組患者在功能鍛煉、腰椎牽引治療的基礎上，研究組加用椎突消膠囊，應用塞來昔布膠囊作為對照組，結果顯示，研究組患者血清p65、TNF-α、IL-6水平均比對照組低。表明椎突消膠囊加速退變椎間盤周圍炎癥因子的吸收，抑制炎性反應，減少IL-6、TNF-α的釋放，椎突消膠囊可能是通過其抗炎、抗氧化作用，降低血清IL-6、TNF-α水平，抑制NF-κB信號通路的活化，從而達到治療作用。鄭丁炤等[14]發現，余氏通督活絡湯能降低急性期LDH患者血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平，通過降低血清炎性細胞因子水平達到消炎、鎮痛的作用。孫江濤[15]發現，枳殼甘草湯對LDH模型大鼠通過延緩炎性細胞因子聚集，降低移植髓核組織中陽性細胞IL-6、TNF-α的表達起到抗炎作用，更能通過降低基質金屬蛋白酶(MMPs)、基質金屬蛋白酶抑制劑-1蛋白表達延緩腰椎間盤退行性病變。彭澤宇[16]發現，腰腿痛寧膠囊通過降低血清IL-1β、IL-6、TNF-α等炎性細胞因子水平，提高纖溶酶原結合蛋白水平參與了組織修復、成骨和肌肉生長，促進了腰椎間盤再生長；抗炎和促進椎間盤生長使腰腿痛寧膠囊能緩解腰部疼痛、下肢麻木等。仇杰[17]研究表明，補肝健腰方通過降低LDH模型大鼠IKK-βmRNA及TNF-α表達發生抗炎反應。郝源淵[18]通過觀察70例LDH患者發現，獨活寄生湯通過抑制IL-6、TNF-α、Fas/Apo-1等炎癥因子緩解癥狀。譚偉偉[19]發現，腰突顆粒對腰椎間盤具有修復作用和抑制炎癥因子作用，腰突顆粒含藥血清降低人髓核細胞1型膠原表達，提高2型膠原及蛋白聚糖表達，促進腰椎間盤修復，延緩其退化；通過抑制人髓核細胞p-P65、P50、IKB-a、IKK-p表達避免激活NF-κB信號通路，從而防止腰椎間盤退化，還能抑制TNF-α、IL-8等炎性細胞因子的產生，降低血清中炎癥因子水平。DENG等[20]發現，腰痹通膠囊主要含有人參皂苷Rg1、人參皂苷Rb1、仙角內酯H、四氫巴馬汀，減少炎性細胞浸潤而緩解神經根疼痛。楊彬等[21]采用造模器造模法構建LDH家兔模型，結果顯示，運用獨活寄生湯通過體內前列腺素E2的表達具有抗炎作用。師振予[22]發現，龍丹腰痹丸可減少IL家族大部分炎性細胞因子的表達，并對其他炎性細胞因子也具有抑制作用，IL-1a、IL-1β、IL-1R6、IL-2、IL-4、IL-10、IL-13、TNF-α、聚集蛋白、B7-2/CD86蛋白、人中性粒細胞趨化因子、細胞-巨噬細胞集落刺激因子、細胞間黏附分子-1、γ-干擾素、激活素水平均下降，并可增強基質金屬蛋白酶抑制劑-1的表達，抑制MMP-8、Fas配體蛋白的表達，從而修復神經根組織，延緩椎間盤退變。

3 中藥復方對LDH血液流變學變化及改善微循環的機制研究

LDH患者全血黏度增高，局部血液循環功能減弱，導致相關組織代謝紊亂和微循環障礙[23]。李杰能[24]發現，關節通片能有效改善血液全血黏度、高切變率血漿黏度、低切變率血漿黏度、血細胞比容和紅細胞聚集指數等，但對紅細胞沉降率的改善則不明顯。陳小平等[25]觀察68例LDH患者發現，強脊壯步膠囊可緩解患者慢性腰痛、下肢麻木等，并通過彩色多普勒測定股總動脈、腘動脈、脛后動脈血灌流量較前明顯增加，波幅較前升高，血管阻力指數較前降低，兩側波幅差較前顯著縮小，說明強脊壯步膠囊可改善患者的患側下肢血液循環，緩解臨床癥狀。蔡青[26]發現，和營通氣片可改善患者高切變率血漿黏度、低切變率血漿黏度、血漿黏度等，從而改善局部微循環，緩解患者臨床癥狀。有學者運用補腎壯督通絡法治療LDH，結果顯示，LDH是椎間盤髓核、關節突、韌帶等退變及椎管內環境變化，導致局部血運阻滯，使神經根內致痛性代謝廢物積聚而誘發疼痛，腰椎乃督脈循行部位，而腎主腰，以此制定補腎壯督通絡法；其藥物組成主要有巴戟天、骨碎補、懷牛膝，炒杜仲，熟地黃、秦魷、續斷、川薈、丹參、威靈仙、當歸、全蝎、雞血藤、伸筋草等，其可改善患者血漿黏度、紅細胞聚集指數、血細胞比容、血小板聚集率，從而改善血液流變性，緩解患者臨床癥狀[27-28]。

4 中藥復方對LDH的組織形態學變化的機制研究

腰椎間盤突出后神經根組織水腫，細胞排列不規則，相關組織形態方面發生異常改變，可通過顯微鏡觀察到相關軟組織的變化情況[29]。王裕祥等[30]將60只大鼠隨機分為正常組、西藥組和中藥組，西藥組與中藥組建立LDH模型，西藥組給予雙氯芬酸鈉腸溶片，中藥組給予舒筋祛痹湯，正常組不進行干預，最后用光學顯微鏡觀察各組大鼠神經根組織，中藥組大鼠神經根組織長出了新的髓鞘，排列規則，雪旺細胞大小均勻，軸突排列規則、無水腫；而正常組大鼠神經根組織髓鞘完整，排列規則，雪旺細胞數量多，大小基本一致，軸突排列整齊；西藥組大鼠神經根組織雖有新生的髓鞘，但不完整，排列無規則，雪旺細胞少且排列不規則，軸突邊緣模糊，還可見輕度水腫，細胞質內可見空泡。趙迪民[31]采取自體髓核回植樹法造模，采用補肝健藥中藥復方干預LDH大鼠，觀察到補肝健腰方組大鼠髓核細胞較干預前增多，纖維膠原細胞排列比干預前變得整齊，炎性細胞減少，有少量類軟骨細胞生成，并有血管黯生成，少量玻璃化改變；塞來昔布組大鼠髓核細胞較干預前增加，但數量不多，纖維膠原排列不整齊，可見少量裂痕，炎性細胞較干預前數量減少，有少量類軟骨細胞生成，并有血管黯生成，少量玻璃化改變。李晨光等[32]發現，腰痛寧可促進LDH大鼠神經根組織的修復，在光學顯微鏡和透射電鏡下觀察到可明顯改善神經元細胞腫脹和胞漿空泡樣改變，神經纖維脫髓鞘改變也減輕，雪旺細胞較前增多，神經元細胞排列較前整齊，形態結構較前完善，炎性細胞變少，神經纖維與細胞之間的連接也更完善；肉眼觀察到大鼠雙后肢運動功能、跛行步態、后爪屈曲和下垂均明顯改善。

5 中藥復方對LDH中蛋白表達與免疫調節的機制研究

腰椎間盤突出后會引起大量的免疫反應，淋巴細胞和巨噬細胞含量會大大增加，從而降低炎性因子含量[33-34]。戚晴雪[35]發現，補腎活血方可調節機體代謝，降低神經根免疫，并對神經根炎癥和水腫緩解具有一定作用。潘樹和等[36]觀察124例LDH患者發現，補腎壯督通絡類中藥及蟲類中藥能調節自身免疫，從而抑制TNF-α、IL-1β等炎性細胞因子的產生和聚乙二醇等致痛因子的產生。直彥亮[37]通過觀察50例LDH患者發現，補腎強督類中藥可有效改善患者慢性疼痛，并通過健康者血清免疫指標檢測發現免疫球蛋白G(IgG)、IgM水平均明顯降低，降低了腰椎間盤周圍組織的免疫反應，使炎性物質降低，從而使自身免疫性反應性炎癥吸收。張立莊[38]發現，獨活寄生湯可降低LDH小鼠MMP-1水平，而MMP-1作為免疫反應性細胞因子主要存在于腰椎間盤突出髓核組織和纖維環組織中，促進腰椎間盤的退化。DAI等[39]發現，益氣活血類中藥復方可激活機體自噬反應，從而減少炎癥細胞浸潤，大大減少炎性細胞因子分泌，通過激活上游蛋白大鼠磷酸化腺苷酸活化蛋白激酶和上調去泛素酶USP13促進Beclin1-VPS34復合物的形成以激活自噬，從而改善椎間盤退行性病變。楚福明等[40]觀察84例LDH患者發現，活血化瘀類中藥(七味三七口服液、柴胡傷痛片)可改變IgG、IgM水平，緩解患者臨床癥狀。唐朝輝等[41]采用自體髓核移植方法構建LDH大鼠模型，應用腰痹通膠囊進行干預，通過激活自身免疫反應分析，抑制血清IgG、IgM水平，打破T淋巴細胞亞群平衡狀態，調節T淋巴細胞CD4+及CD4+/CD8+比例，延緩椎間盤病變，修復神經根組織損傷。

6 其 他

李本健[42]將70例行單側腰椎椎板間擴大開窗髓核摘除術患者隨機分為中藥組和對照組，結果顯示，術后給予中藥黃芪丹參湯劑治療后在短期內能進一步緩解患者術后腰背部及下肢殘余痛，促進功能恢復。為進一步探討益氣活血類中藥復方中的黃芪丹參藥的作用機制，術中采取30例腰椎間盤突出癥患者髓核組織標本發現，益氣活血類中藥復方中的黃芪丹參藥中黃芪甲苷及丹參酮ⅡA能促進退變椎間盤髓核細胞中微小RNA-223-5p的表達，且低濃度促進效果最好，隨著藥物濃度的升高，促進效果逐漸減弱;通過促進退變椎間盤髓核細胞中微小RNA-223-5p的表達可抑制髓核細胞炎性反應、減輕髓核細胞細胞外基質的降解、抑制髓核細胞凋亡而影響髓核細胞功能，從而減緩椎間盤退變。ZHONG等[43]采用自體髓核植入誘導LDH的大鼠模型，應用葛根素對其進行干預，通過抑制ERK依賴性或伴隨的脊髓小膠質細胞激活修復神經根組織。

7 小 結

隨著社會不斷發展，人們工作方式和生活習慣已發生巨大改變，LDH發病率日益增加，且年輕化趨勢增加，已極大影響了人們的生活質量和身體健康。西醫以物理治療為主，采用非甾體類藥物消炎止痛、手術等方法，但藥物治療不良反應較大、穩定性較低、持久力不夠、手術風險較大。中藥復方基于整體觀、辨證論治具有個體化方案，更具有針對性，且還可運用到LDH圍手術期促進患者加速康復，對LDH治療具有獨特優勢。本文從分子生物學、組織形態學、自身免疫學、血液流變學等方面敘述了中藥復方治療LDH作用機制，為其臨床的應用提供了科學依據。但目前的研究仍具有一定缺陷，如LDH缺少統一的中醫辨證分型，研究樣本量較少，相關藥理、毒理學研究未得到有效展開。同時，大量的中醫經方、驗方從科學實驗的角度提供理論、數據支持，也是需要加快展開。因此，今后臨床和實驗研究應更加注重LDH的辨證論治，研究各證型與各分子機制的相關性，在基于整體觀和辨證論治理論的指導下給予具有針對性強、個性化的干預復方，為其臨床治療提供更有意義的指導。