急性髓系白血病伴骨髓增生異常相關病例報道及診斷標準文獻復習

曹永躍，王 敏，沈 軍，蔡 穎，曹永彤，馬 亮*

（1.中日友好醫院 檢驗科，北京 100029；2.中日友好醫院 血液科，北京 100029）

患者女性，29 歲，2 個月前無明顯誘因出現乏力、發熱，伴活動后心慌、氣短、頭暈及冷汗。患者近2 周出現間斷發熱，體溫最高39°C，夜間發熱為主，乏力、頭暈較前加重。自覺面色蒼黃，磕碰后容易出現皮膚瘀斑。體格檢查：貧血貌，皮膚及鞏膜黃染，結膜蒼白，皮膚可見散在瘀斑。雙下肢對稱性凹陷性水腫。牙齦無明顯增生，胸骨無壓痛，肝脾未觸及。超聲檢查、放射檢查及核磁共振檢查均未見明顯異常。實驗室檢查：網織紅細胞絕對值148.9×109/L、百分比10.79%，白細胞1.77×109/L，中性粒細胞0.35×109/L，紅細胞1.38×1012/L，血紅蛋白48g/L，紅細胞平均體積104.3fL，血小板63×109/L，總膽紅素70.51μmol/L，直接膽紅素11μmol/L，乳酸脫氫酶310IU/L。

骨髓細胞形態學：增生明顯活躍，粒紅比為0.01∶1，紅系增生顯著（約占91%）（見圖1，封三），原始紅細胞1.5%，早幼紅細胞10%，可見明顯病態造血；粒系減低；髓系原始細胞6%，可見病態造血，巨核細胞不少，可見淋巴樣小巨核細胞，血小板減少。外周血白細胞明顯減少，髓系原始細胞27%（見圖2，封三），紅細胞部分胞體偏大，有核紅細胞多見（12個中幼紅細胞、421個晚幼紅細胞/100個白細胞計數），血小板減少，可見小巨核細胞及巨核裸核。免疫分型：幼稚細胞占有核細胞的7.5%，髓系表達。另見有核紅細胞占有核細胞的81.6%，比例明顯升高。基因測序：STAG2、U2AF1、CEBPA、NUP98、NF1 基因變異；急性白血病相關融合基因均為陰性。骨髓病理：骨髓增生活躍，造血細胞容積約占85%。骨髓腔內幼稚細胞明顯增多（約占有核細胞的25%），紅系增生顯著，有核紅細胞數量明顯增多，各階段可見，粒系增生明顯減低，巨核系可見淋巴樣小巨核。結合免疫組化考慮急性髓系白血病（acute myeloid leukaemia，AML）。PNH 克隆及FISH 檢測：陰性。最終診斷：AML 伴骨髓增生異常相關，伴STAG2、U2AF1、CEBPA、NUP98、NF1 基因變異。給予左氧氟沙星抗感染，間斷輸注紅細胞及血小板等支持性治療，因該類型AML 對化療耐受性差，建議異基因造血干細胞移植。

圖1 骨髓涂片

圖2 外周血涂片

討論

AML 伴骨髓增生異常相關改變（acute myeloid leukaemia with myelodysplasia-related changes，AML-MRC）是AML 的一個亞型，多發于老年人，兒童罕見，占全部AML的24%～35%。一般預后較差，與其他AML亞型相比，完全緩解率較低[1]。2016年修訂版WHO分類診斷定義為：外周血或骨髓中原始細胞≥20%，伴以下任意1項：（1）既往有骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndromes，MDS）、骨髓增生異常/骨髓增殖性腫瘤（myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms，MDS/MPN）病史；（2）有MDS相關遺傳學異常且不存在AML 伴重現性遺傳學異常的特異性遺傳學異常；（3）骨髓增生異常形態學表現，即至少兩系存在≥50%的病態造血，并且患者既往未接受過不相關疾病的細胞毒藥物治療和放療史。其需要與MDS 伴原始細胞增多、純紅白血病（pure erythroid leukemia，PEL）、急性巨核細胞性白血病（AML-M7）及AML 非特定類型（AML-NOS）進行鑒別。之前2008年的診斷標準中也曾提到，原始細胞≥20%，存在多系病態造血，應注意與PEL 及AML-M7做出鑒別[2]。2022年第五版WHO診斷標準[3]取消了“AML 伴骨髓增生異常相關改變（AML-MRC）”，改為“AML 伴骨髓增生異常相關（AML-MR）”，診斷標準如下：（1）髓系原始細胞≥20%；（2）攜帶特定的分子學或遺傳學異常（見表1），是診斷AML-MR 的必要條件；（3）初發或既往有MDS或MDS/MPN 病史。新版的診斷標準取消了根據形態學診斷AML-MR 的相關要求，對形態學上病態造血出現的細胞譜系及比例不再要求，而且更新了相關分子學及遺傳學異常的診斷要求，見表1[3]。

表1 AML-MR相關的細胞遺傳學及分子遺傳學異常[3]

本例患者為青年女性，急性起病，既往無血細胞減少病史，不考慮其既往有MDS 或MPN 病史，雖然骨髓髓系原始細胞比例僅6%，伴多系病態造血，但外周血髓系原始細胞比例≥20%，同時伴STAG2、U2AF1、CEBPA、NUP98、NF1基因變異，根據2022 年WHO 的AML 診斷標準，AML-MR診斷明確。該病例骨髓細胞形態另外一個突出的特點為紅系增生顯著（約占91%）；外周血可見大量有核紅細胞（12個中幼紅細胞、421個晚幼紅細胞/100個白細胞計數），故該病例從形態學上需與罕見的急性紅細胞白血病（acute erythroid leukaemia，AEL）進行鑒別。

急性紅細胞白血病（AEL）是早期紅系前體細胞的增殖失控、分化受阻、無限增殖的一種疾病。極為罕見，占AML非特定類型（AML-NOS）的1%以下[4]。可發生于任何年齡，包括兒童時期。其臨床特征并不獨特[1]。2008 年發布WHO 第4 版診斷標準中根據是否存在髓系成分分為2種亞型：（1）紅白血病，骨髓紅系細胞占有核細胞≥50%，原始粒細胞占非紅系細胞計數（NEC）≥20%；（2）純紅白血病，不成熟的紅系細胞增生占骨髓細胞≥80%，原粒細胞基本缺如或減少。其中紅白血病的診斷及鑒別診斷相對謹慎及復雜，應注意與MDS 伴原始細胞過多、AML-MRC、治療或給予促紅細胞生成素后反應性紅系增生相鑒別[2]。2016 年修訂版取消了2008 年版AEL 的類型，僅保留PEL。原始細胞的比例僅指原始細胞占所有有核細胞的比例，即不再使用非紅系細胞計數原始細胞比例。純紅白血病的細胞形態學主要特征為[1]：紅系前體細胞≥80%，原紅細胞≥30%（占所有有核細胞），原始粒細胞或單核細胞基本缺如或極少。根據2008版診斷標準診斷的紅白血病病例，現根據2016 版的計數方式進行分類：原始細胞<20%者，考慮MDS伴原始細胞過多；對于原始細胞≥20%者，無論紅系前體細胞計數如何，則一律診斷為AML-MRC[1]。

由于診斷標準變更，本病例按照2008 年診斷標準，可診斷為AML-M6；按照2016 年診斷標準，診斷為AMLMRC。2022 年第5 版WHO 診斷標準再一次對髓系腫瘤診斷做出變更，其中“純紅白血病”改名為“急性紅細胞白血病”。其診斷標準為：骨髓以紅系為主（通常>80%），且不成熟紅細胞（原始紅細胞）≥30%，不再對骨髓原始髓系細胞比例有要求[3]。其原始紅細胞的顯著增生，已被證明在治療耐藥和不良預后方面起著重要作用[5，6]。等位基因TP53 突變在這種侵襲性AML 中發揮著重要的作用。本病例根據最新標準不考慮AEL，最終診斷為AML-MR。

隨著診斷指南的不斷更新，AML的診斷和分型越來越強調臨床、分子生物學、細胞遺傳學及病理學的結合，尤其突出了分子生物學和細胞遺傳學的重要地位，一方面不僅有助于AML 的診斷、鑒別診斷和分型，另一方面也能幫助臨床醫生判斷AML的危險分層和預后，指導治療方案的制訂。指南的更新和檢測手段的進步，一些曾經診斷及鑒別診斷困難的病例也得以迎刃而解，治療更加準確及快速。