布地奈德/福莫特羅吸入聯合辛伐他汀治療老年慢性阻塞性肺疾病的效果觀察

楊 軼，雷 璐，鄭 紅

(四川省攀枝花市中西醫結合醫院，四川 攀枝花 617000)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)主要特征為氣流受限與持續性呼吸道癥狀，通常由氣道和(或)肺泡受到有毒物質侵害所致。COPD病情通常呈現進行性發展，氣道炎癥為COPD的病理基礎，故抗炎治療地位至關重要。相關研究表明[1]他汀類藥物-辛伐他汀除了調脂，還具有抗炎、調節細胞凋亡、抗氧化的作用，治療COPD效果顯著。布地奈德/福莫特羅[2]的有效成分為吸入性糖皮質激素(ICS)與β2-受體激動劑，其中ICS具備高效抗炎能力，β2-受體激動劑具有強大特異性，作用于起到后持續性產生支氣管舒張效果。本研究采用布地奈德/福莫特羅霧化吸入聯合辛伐他汀對老年COPD患者進行治療，觀察聯合治療是否存在更多的獲益。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料2020年3月至2022年3月我院收治的94例老年COPD穩定期患者。納入標準：①符合COPD診斷標準[3]且處于疾病穩定期，無急性加重臨床表現；②年齡65～80歲；③未服用過相關治療藥物或未參與過相關試驗。排除標準：①合并其他器官疾病、免疫系統疾病者；②哺乳期或妊娠患者；③各種原因無法配合完成試驗者。將采用常規治療+布地奈德/福莫特羅吸入治療的患者納入對照組，男28例，女19例；年齡65～74歲[(68.92±5.73)歲]；根據第1秒用力呼氣容量(FEV1)/用力肺活量(FVC)與FEV1%預計值對病情嚴重程度進行分級：輕度13例，中度26例，重度8例；患病時間2～21年[(11.81±4.32)年]。將采用常規治療+布地奈德/福莫特羅聯合辛伐他汀治療的患者納入試驗組，男27例，女20例；年齡41～77歲[(59.02±5.53)歲]；嚴重程度：輕度14例，中度26例，重度7例；患病時間3～22年[(12.16±4.04)年]。兩組基線資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。本研究已獲得患者及志愿者知情同意，經醫院倫理委員會批準。

1.2 方法對照組采用常規治療+布地奈德/福莫特羅經口吸入，遵循COPD相關治療指南[6]給予患者祛痰劑、止咳劑以及茶堿類藥物等常規治療；布地奈德/福莫特羅(生產廠家：AstraZeneca AB，國藥準字：H20090773)吸入治療，每次160 μg/4.5 μg，2次/日，治療3月。試驗組采用常規治療+布地奈德/福莫特羅經口吸入聯合辛伐他汀，辛伐他汀(生產廠家：天津懷仁制藥有限公司，國藥準字：H20113105)晚間一次性服用，每次20 mg，治療3月。

1.3 觀察指標①治療效果[4]：咳痰、咳嗽等臨床癥狀、各項檢查指標與炎癥反應顯著好轉判定為顯效；癥狀、檢查指標以及炎癥反應較治療前改善判定為有效；癥狀、檢查指標及炎癥反應無變化甚至惡化判定為無效。總有效=顯效+有效。②氣道重塑程度：選用酶聯免疫試驗(ELISA)測定[5]，指標包括：激活素A(ACT-A)、轉化生長因子β1(TGF-β1)以及結締組織/堿性成纖維細胞生長因子(CTGF/b-FGF)；③運動耐力：采用6分鐘步行距離測試(6MWT)檢測[6]：囑咐患者在規定距離內行走，并記錄患者6分鐘內步行最大距離；④Th1/Th2細胞因子水平：采用雙抗體夾心ELISA(ABC-ELISA)[7]測定兩組患者治療前、后γ干擾素(IFN-γ)、白介素-6(IL-6)及其比值水平。

1.4 統計學方法采用SPSS 20.0軟件分析數據。計量資料比較采用t檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療效果比較試驗組治療總有效率顯著高于對照組(χ2=5.045，P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療效果比較 [n(%)]

2.2 兩組氣道重塑程度比較治療前兩組氣道重塑程度比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后兩組ACT-A、CTGF、TGF-β1、b-FGF水平均下降，試驗組低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組氣道重塑程度比較

2.3 兩組6MWT比較治療前兩組6MWT比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后兩組6MWT評分增加，試驗組高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組6MWT比較 (m)

2.4 兩組Th1/Th2細胞因子水平比較治療前兩組IFN-γ、IL-6及IFN-γ/IL-6比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后兩組IFN-γ水平及IFN-γ/IL-6上升，IL-6水平下降，且試驗組變化程度大于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者Th1/Th2細胞因子水平比較

3 討論

布地奈德/福莫特羅中布地奈德可減輕氣道黏膜炎癥反應，福莫特羅對氣道相應受體具有親和性、高選擇性、高效的特點，起到持續舒張支氣管的作用[8，9]。辛伐他汀是一種他汀類藥物，在調脂外也可存在一定的抗炎作用，其作用原理為將T細胞數量控制在一定范圍內，通過多種途徑使炎性因子凋亡以緩和患者炎癥水平[10]。兩者聯合對老年COPD穩定期患者的療效比較，試驗組優于對照組，提示聯合后療效獲得顯著提升。相關研究認為COPD的本質為呼吸道炎癥引起的氣道重塑，肺實質與氣道壁結構被破壞、產生炎癥反應等情況導致肺氣腫、管腔狹窄進而逐漸發展為不可逆氣流受限，進而導致患者發生呼吸衰竭[11]。氣道重塑是COPD患者的主要特征，而氣道重塑相關指標如ACT-A等可反映患者氣道重塑程度以及病情發展情況[12]。另一方面，COPD患者隨著疾病發展肺功能逐漸下降進而導致患者運動、耐力等各方面下降，因此可應用運動耐力變化如6MWT可對COPD患者治療效果進行判定。本研究發現，治療后兩組ACT-A、CTGF、TGF-β1、b-FGF均下降，6MWT均上升，試驗組變化更明顯，提示采用布地奈德/福莫特羅聯合辛伐他汀可顯著改善老年COPD患者氣道重塑程度以及提升運動耐力。ACT-A屬于炎性介質，可參與細胞增殖代謝、維持內環境等生理調控[13]；CTGF與b-FGF可分別促進成纖維細胞增殖、胞外基質聚集與平滑肌增殖[14]，辛伐他汀通過抑制3-羥基-3甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)轉化為甲羥戊酸，以阻斷其代謝途徑、干涉Rho蛋白異戊二烯化而Rho的GTP酶是CTGF表達必不可少的基礎[15]，故在COPD患者采用布地奈德/福莫特羅聯合辛伐他汀治療后上述指標水平均有顯著下降，表明氣道重塑進程得到有效抑制，有助于維持患者肺功能穩定；TGF-β1在正常人體中來源廣泛，但當COPD患者發病時淋巴細胞、成纖維細胞、肺局部浸潤的中性粒細胞為其主要來源，TGF-β1作為一種多功能細胞調節因子，可采用分泌的方式通過細胞表面受體信號傳導途徑對細胞凋亡、分泌及增殖進行調控，氣道平滑肌細胞可在TGF-β1的刺激下由收縮型轉化為合成型進而使管腔變窄、限制管腔擴張，參與氣道重塑而當患者服用辛伐他汀后，辛伐他汀通過抑制膠原纖維增生從轉錄水平對TGF-β1進行抑制，減少TGF-β1的表達故TGF-β1水平下降[16]。另有研究顯示：兩組治療后IFN-γ水平上升、IL-6下降、兩者比值上升，試驗組Th1/Th2細胞因子水平高于對照組。任會均等[17]研究表明,COPD患者反復急性發作后體內細胞功能優勢由Th1逐漸轉化為Th2，Th1細胞活性亦逐漸較Th2細胞弱。Th2細胞產生IL-6，當IL-6水平上升后B淋巴細胞被激活，合成免疫球蛋白，隨后促進氣道黏液分泌、血管通透性增加從而加重患者臨床癥狀[18]。IFN-γ由Th1細胞產生，可促進細胞免疫、刺激免疫細胞清除抗原性物質，有利于清除感染源[19]。辛伐他汀通過減少炎性因子mRNA的表達以減少IL-6表達，抑制其參與炎癥反應；而布地奈德/福莫特羅通過增加細胞活性使得作為炎癥標記的IFN-γ水平增加，故藥物聯合可在一定程度上對Th1/Th2細胞因子水平進行提升。