中西醫(yī)結(jié)合治療對(duì)脾胃虛弱證糖尿病胃輕癱患者胃動(dòng)力及腸道菌群分布的影響

鹿曉君，高 莉

(陜西省咸陽(yáng)市中心醫(yī)院，陜西 咸陽(yáng) 712000)

胃輕癱是糖尿病發(fā)生率最高的消化道并發(fā)癥，在糖尿病患者中的發(fā)病率高達(dá)50%[1]。糖尿病胃輕癱(diabetic gastroparesis，DGP)不僅影響患者的消化系統(tǒng)功能，同時(shí)會(huì)對(duì)患者的其他系統(tǒng)及器官產(chǎn)生影響，如血糖控制不良、心血管疾病、高血壓和視網(wǎng)膜病變風(fēng)險(xiǎn)增加等[2]。因此，DGP不僅是糖尿病患者病情控制不佳的標(biāo)志，也是未來(lái)預(yù)后不良的重要因素。目前針對(duì)DGP的治療仍以促進(jìn)胃動(dòng)力、胃電刺激以及內(nèi)鏡治療等對(duì)癥治療為主，但長(zhǎng)期療效不佳，影響患者生活質(zhì)量[3]。中醫(yī)藥學(xué)治療DGP具有豐富的理論基礎(chǔ)，能夠通過(guò)多靶點(diǎn)調(diào)節(jié)患者的胃腸功能，與西藥聯(lián)合應(yīng)用時(shí)能夠提高療效并且降低西藥的不良反應(yīng)[4]。本研究應(yīng)用中西醫(yī)結(jié)合治療脾胃虛弱證DGP取得了良好的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019年3月至2021年10月于我院就診的DGP患者90例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2017年版)》中2型糖尿病(T2DM)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；符合DGP診斷標(biāo)準(zhǔn)[6，7]；符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》中脾胃虛弱辨證[8]；②年齡18～70歲；③近2周未服用過(guò)任何胃腸動(dòng)力藥物治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有消化道腫瘤或既往有胃腸道手術(shù)史者；②胃腸道出血、梗阻、穿孔風(fēng)險(xiǎn)或?qū)Χ嗯肆⑼^(guò)敏者；③嚴(yán)重的心肺疾病、肝腎功能明顯異常、嚴(yán)重血液系統(tǒng)疾病；④患有精神系統(tǒng)疾病，不能配合治療及檢查者；⑤妊娠及哺乳期婦女。隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組各45例。觀察組中男15例，女30例；年齡50～70歲[(54.3±8.8)歲]；糖尿病病程2～17年[(9.1±2.9)年]；對(duì)照組中男14例，女31例；年齡46～70歲[(52.8±9.3歲)；糖尿病病程2～16年[(9.3±2.5)年]。兩組患者在性別、年齡、病程及合并疾病等方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)咸陽(yáng)市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)，所有患者或家屬對(duì)研究方案及風(fēng)險(xiǎn)知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1治療方案 對(duì)照組給予多潘立酮片(生產(chǎn)廠家：華東醫(yī)藥博華制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20093043)，每次10 mg，每天3次，三餐前口服，連續(xù)服用4周。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予針灸聯(lián)合曲麥枳術(shù)丸治療，曲麥枳術(shù)丸(生產(chǎn)廠家：北京同仁堂制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：Z11020837)6g，每日2次，餐前半小時(shí)服用。針灸治療：針刺取中脘、關(guān)元、氣海、天樞(雙側(cè))、上巨虛(雙側(cè))、足三里(雙側(cè))，操作方法：患者取仰臥位，選用0.35 mm×50 mm一次性不銹鋼毫針，穴位局部皮膚常規(guī)消毒，直刺10～15 mm，得氣后行捻轉(zhuǎn)補(bǔ)法，留針30分鐘，每10分鐘行針1次。艾灸取胰俞(雙側(cè))、脾俞(雙側(cè))、腎俞(雙側(cè))，操作方法：患者取俯臥位，暴露施灸部位，將姜片置于穴位上，取直徑1cm，高1cm圓柱形艾炷，置于姜片上，點(diǎn)燃艾炷，直至艾炷燃盡，每個(gè)穴位灸2壯。患者針灸治療均為隔日1次，連續(xù)治療4周。分別于治療前及治療結(jié)束后對(duì)患者進(jìn)行血、尿、糞常規(guī)檢測(cè)，肝、腎功能檢測(cè)以評(píng)估治療方案的安全性，同時(shí)檢測(cè)患者治療前及治療結(jié)束后的空腹及餐前餐后血糖水平，評(píng)價(jià)治療方案對(duì)血糖的影響。

1.2.2體表胃電圖檢測(cè) 所有患者于治療前及治療結(jié)束后第2日進(jìn)行體表胃電圖檢測(cè)。患者空腹取仰臥位，根據(jù)胃的體表投影，設(shè)置體表電極，采集第一次胃電圖，然后令患者進(jìn)食標(biāo)準(zhǔn)餐，標(biāo)準(zhǔn)餐每份中包括面包50 g、火腿腸50 g、純凈水400 ml，要求患者在5分鐘內(nèi)吃完，所由食物由研究組統(tǒng)一購(gòu)買，每一種食物由同一廠家生產(chǎn)。為了避免體表電極的位置發(fā)生變化，所有患者進(jìn)食時(shí)需保持仰臥位體位；于進(jìn)食的吞咽動(dòng)作全部結(jié)束5分鐘之后進(jìn)行餐后胃電圖采集，觀察胃電圖波形主頻率，依據(jù)胃電節(jié)律的離散性計(jì)算胃腸電節(jié)律紊亂百分比，每次胃電圖采集時(shí)間均≥10分鐘。胃電圖采集及分析人員均有專職技師進(jìn)行。

1.2.3腸道菌群檢測(cè) 所有患者于治療前及治療結(jié)束后取新鮮糞便1g置入無(wú)菌標(biāo)本杯內(nèi)，于-80 ℃冰箱保存。所有標(biāo)本采集結(jié)束后應(yīng)用TIANamp Bacteria DNA試劑盒提取糞便標(biāo)本中的細(xì)菌基因組DNA。應(yīng)用16S rDNA 擴(kuò)增子測(cè)序技術(shù)對(duì)標(biāo)本進(jìn)行雙末端測(cè)序檢測(cè)，根據(jù)測(cè)序結(jié)果的一致性將結(jié)果序列聚類成為OTUs，之后依據(jù)Silva132數(shù)據(jù)庫(kù)中的資料進(jìn)行物種注釋。最終根據(jù)物種注釋的結(jié)果信息，計(jì)算出患者腸道菌群的分布結(jié)構(gòu)和多樣性，同時(shí)進(jìn)行組間對(duì)比。

1.3 療效評(píng)估①中醫(yī)證候療效[8]：于治療前后進(jìn)行中醫(yī)證候評(píng)分：脾氣虛證的臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥95%為治愈；脾氣虛證的臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%為顯效；脾氣虛證的臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30%為有效；脾氣虛證的臨床癥狀、體征均無(wú)明顯改善，甚或加重，證候積分減少不足30%為無(wú)效。中醫(yī)證候賦分標(biāo)準(zhǔn)：主癥：食少納呆，體倦乏力，食后腹脹，大便異常，按無(wú)、輕、中、重分別計(jì)0、2、4、6分。次癥：神疲懶言，口淡不渴，腹痛綿綿，惡心嘔吐，脘悶，腸鳴，面色萎黃，排便無(wú)力按無(wú)、輕、中、重分別計(jì)0、1、2、3分；舌質(zhì)淡，舌體胖/齒痕，苔薄白，脈細(xì)弱按無(wú)、輕、中、重分別計(jì)0、2、4、6分。② 胃輕癱癥狀嚴(yán)重指數(shù)表(gastroparesis cardinal symptom index，GCSI)[9]：由患者根據(jù)自己的感受將癥狀分為無(wú)、非常輕微、輕微、中等、嚴(yán)重、非常嚴(yán)重6級(jí)水平, 分別評(píng)以0、1、2、3、4、5分, 分?jǐn)?shù)越高則表示胃輕癱程度越嚴(yán)重。分別于治療前及治療后對(duì)患者進(jìn)行GCSI評(píng)分測(cè)定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法所有資料均采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料用例(%)表示，采用χ2檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布資料采用四分位數(shù)M(P25，P75)表示，采用非參數(shù)檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效對(duì)比觀察組有效率顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組中醫(yī)證候療效對(duì)比[n/(%)]

2.2 兩組GCSI評(píng)分比較兩組患者治療后GCSI總分顯著降低(P<0.05)，觀察組治療后餐后脹滿/早飽、腹脹評(píng)分均顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組GCSI評(píng)分比較 (分)

2.3 兩組胃電圖結(jié)果比較兩組患者治療前胃電圖波形主頻率及胃腸電節(jié)律紊亂百分比比較，差異統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，觀察組治療后胃電圖波形主頻率及胃腸電節(jié)律紊亂百分比均顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組胃電圖結(jié)果比較

2.4 兩組腸道菌群復(fù)雜度比較兩組患者治療前腸道菌群豐度指數(shù)、腸道菌群多樣性指數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，觀察組治療后腸道菌群豐度指數(shù)、腸道菌群多樣性指數(shù)顯著升高(P<0.05)。見表4。

表4 兩組腸道菌群復(fù)雜度比較

2.5 兩組腸道菌群結(jié)構(gòu)比較兩組患者腸道菌群中相對(duì)分布豐度門水平前10的分別為厚壁菌門、擬桿菌門、變形菌門、放線菌門、梭桿菌門、不能確定的細(xì)菌、廣古生菌門、軟壁菌門、疣微菌門、其他。觀察組治療后厚壁菌門、變形菌門、放線菌門的水平顯著高于本組治療前及對(duì)照組治療后(P<0.05)。屬分類水平中相對(duì)分布豐度門水平前10的分別為擬桿菌屬、腸桿菌屬、普雷沃菌屬、雙歧桿菌屬、瘤胃球菌屬、乳桿菌屬、小桿菌屬、布勞特氏菌屬、鏈球菌屬、其他。觀察組治療后擬桿菌屬水平顯著高于本組治療前(P<0.05)，雙歧桿菌屬水平顯著高于本組治療前及對(duì)照組治療后(P<0.05)。見表5、6，圖1。

圖1 腸道菌群分布比較 a：門水平；b： 屬水平

表5 兩組腸道菌群分布門水平比較 (%)

表6 兩組腸道菌群分布屬水平比較 (%)

2.6 不良反應(yīng)兩組患者治療后的血、尿、糞常規(guī)檢測(cè)及肝、腎功能檢測(cè)均較治療前無(wú)異常改變，治療過(guò)程中及治療后均未出現(xiàn)不良反應(yīng)。兩組患者治療后的空腹及餐前餐后血糖水平穩(wěn)定，未見異常波動(dòng)。

3 討論

中醫(yī)學(xué)沒有DGP的診斷，依據(jù)臨床表現(xiàn)應(yīng)歸屬于“痞滿”“嘔吐”“胃痛”等范疇[10]。國(guó)醫(yī)大師呂仁和明確提出DGP的病性為本虛標(biāo)實(shí)，本為脾胃虛弱，標(biāo)為飲食積滯[11]。臨床證候調(diào)查結(jié)果也證實(shí)：DGP病因?yàn)檎撔胺福静C(jī)是脾胃功能失調(diào)，病位在脾胃，病性為虛實(shí)夾雜，本虛標(biāo)實(shí)，脾虛為本，食積為標(biāo)[12]。因此，對(duì)于DGP的治療應(yīng)以健脾和胃、行氣消食為基本治法。文獻(xiàn)研究結(jié)果顯示：與西藥促胃動(dòng)力劑比較，健脾類中藥在治療DGP的臨床療效方面更有優(yōu)勢(shì)，同時(shí)能夠顯著縮短胃排空時(shí)間，減少?gòu)?fù)發(fā)率[13]。曲麥枳術(shù)丸由白術(shù)、陳皮、桔梗、枳實(shí)、枳殼、山楂、麥芽、六神曲組成，方中白術(shù)為健脾之要藥，《醫(yī)學(xué)啟源》有言：白術(shù)“和中益氣，溫中，去脾胃中濕，除胃熱，強(qiáng)脾胃，進(jìn)飲食，和胃”；陳皮健脾燥濕，桔梗能助脾氣上升，枳實(shí)、枳殼理氣助胃氣下降，山楂、麥芽、六神曲專司消食和胃。諸藥合用，取健脾和中、理氣消食之效，使脾氣健運(yùn)、食滯消導(dǎo)、氣機(jī)調(diào)暢，脾胃安和。本研究結(jié)果顯示：與對(duì)照組比較，觀察組臨床療效、GCSI評(píng)分、胃電圖及腸道菌群調(diào)節(jié)等方面均具有顯著優(yōu)勢(shì)。

針灸具有調(diào)節(jié)機(jī)體的神經(jīng)功能，改善糖尿病自主神經(jīng)病變，調(diào)節(jié)消化道激素水平的變化，調(diào)節(jié)胃腸平滑肌運(yùn)動(dòng)，從而提高消化道動(dòng)力，調(diào)節(jié)胃腸功能障礙，提高胃排空率等作用，從而對(duì)DGP起到較好的治療作用[14]。本研究選擇針刺與隔物灸并用，以健脾和胃、行氣消食為基本思路，針刺選中脘、天樞、關(guān)元、氣海、上巨虛、足三里以理氣健脾、培元扶正，隔姜灸選擇胰俞、脾俞、腎俞以溫中和胃，補(bǔ)益脾腎，針灸并用，標(biāo)本兼顧。結(jié)果顯示中西醫(yī)結(jié)合治療能夠顯著提高臨床療效，改善患者消化道癥狀，調(diào)整患者胃電圖的波形主頻率及胃腸電節(jié)律紊亂百分比。其機(jī)制可能與針刺調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)平衡、促進(jìn)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子分泌、改善胃動(dòng)力等作用有關(guān)[15]。臨床觀察也證實(shí)：針刺聯(lián)合艾灸治療脾胃氣虛型糖尿病性胃輕癱患者可有效緩解相關(guān)消化道癥狀，降低血糖和胃腸激素分泌水平，改變患者的胃電圖表現(xiàn)，提升胃動(dòng)力[16，17]。

腸道菌群參與了人體飲食物消化吸收的全過(guò)程，為機(jī)體提供了多種必須的酶類，同時(shí)參與了藥物及其他外來(lái)化合物的代謝過(guò)程[18，19]。DGP患者由于消化道排空時(shí)間延長(zhǎng)，導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，而菌群失調(diào)又加重了患者的胃腸道消化功能異常，導(dǎo)致胃排空時(shí)間進(jìn)一步延長(zhǎng)，形成惡性循環(huán)。研究顯示[20～22]：DGP患者的腸道內(nèi)益生菌如擬桿菌、雙歧桿菌、腸球菌、乳酸桿菌和普沃雷氏菌顯著下降，而致病菌如腸桿菌、伯克氏菌科明顯上升。調(diào)整腸道菌群分布，能夠有效改善患者的消化道動(dòng)力，促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)[23]。但目前臨床應(yīng)用于DGP治療的消化道動(dòng)力藥物均無(wú)法對(duì)患者的腸道菌群結(jié)構(gòu)產(chǎn)生顯著影響，大環(huán)內(nèi)酯類胃動(dòng)素激動(dòng)劑還會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)腸道菌群失調(diào)，使DGP的治療陷入困境[24]。

中西醫(yī)結(jié)合治療DGP具有多靶點(diǎn)綜合干預(yù)的優(yōu)勢(shì)[25]，能夠調(diào)節(jié)患者的消化道神經(jīng)功能、胃腸道激素分泌水平、Cajal間質(zhì)細(xì)胞凋亡及胃腸道平滑肌的運(yùn)動(dòng)功能[4]。本研究結(jié)果顯示：中西醫(yī)結(jié)合治療能夠調(diào)整DGP患者腸道菌群結(jié)構(gòu)，提升厚壁菌門、變形菌門、放線菌門的水平，并顯著提升擬桿菌屬及雙歧桿菌屬等腸道益生菌的水平，進(jìn)而改善患者的消化道癥狀，促進(jìn)胃排空，臨床療效顯著優(yōu)于中醫(yī)治療組及對(duì)照組。其作用機(jī)制可能與中西醫(yī)結(jié)合治療能夠使兩種治療手段產(chǎn)生協(xié)同增效的作用，從而更好的調(diào)節(jié)DGP患者的腸道菌群分布，提升腸道益生菌的數(shù)量，調(diào)整腸道菌群次生代謝產(chǎn)物及功能分子的種類和含量發(fā)生改變有關(guān)[26]。

綜上，應(yīng)用中西醫(yī)結(jié)合治療DGP能夠顯著減輕患者的消化道癥狀，促進(jìn)胃排空，調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)，提高臨床療效，且具有良好的安全性。但本次研究?jī)H開展單中心小樣本研究，還需要多中心大樣本的研究數(shù)據(jù)支持。