康復新液聯合干擾素治療小兒手足口病的meta分析*

戢太陽，馮協和，鄭良棟

(1.湖北醫藥學院附屬國藥東風總醫院藥學部，湖北 十堰 442008；2.恩施土家族苗族自治州中心醫院，湖北 恩施 445000)

手足口病是由多種腸道病毒引起的一種急性傳染病[1]，以學齡期前兒童多見，該病臨床體征以口腔和四肢末端的斑丘疹、皰疹為主，少數病例可累及中樞神經系統，甚至出現肺部和(或)循環功能障礙等，病情進展迅速，甚至導致死亡。手足口病作為一種廣泛流行的全球性疾病，在我國的發病率為37.01/10萬～205.06/10萬，死亡率為6.46/10萬～51.00/10萬，已經成為嚴重的公共衛生威脅[2]。該病目前尚無特效抗病毒藥物，主要以對癥和支持治療為主。作為廣譜抗病毒藥物，干擾素早期使用可有一定療效[3]，但干擾素對抗腸道病毒特異性差，停藥后復發率高[4-5]，單獨使用療效并不佳，且干擾素對手足口病的高熱、炎癥、口腔潰瘍等癥狀并無直接作用。

康復新液是臨床已經運用30多年的中藥制劑，其以美洲大蠊干燥后經乙醇萃取的提取物為主要成分，含有氨基酸、多元醇、核苷類、肽類、多種促生長因子、黏糖蛋白等活性物質[6-8]。該藥具有抗炎、消腫、鎮痛、抗菌、抗病毒、抗腫瘤、促進創面愈合、抗氧化、抗衰老、消除水腫、增強免疫等藥理作用[9-13]，并被證實對手足口病有一定療效[14]。康復新液除了抗病毒對因治療外，還對手足口病的高熱、炎癥、口腔潰瘍等癥狀有一定程度的治療作用，在手足口病的治療中可發揮綜合作用。為充分發揮中醫藥在病毒性疾病中的優勢和彌補純西藥治療的劣勢，臨床上已有康復新液聯合干擾素治療手足口病的嘗試，并有一些相關臨床報道，但其療效和安全性到底如何，尚鮮有系統評價。本研究旨在通過薈萃分析的手段，系統評價康復新液聯合干擾素治療手足口病的臨床療效和安全性，為臨床決策提供參考。

1 資料與方法

1.1納入標準 (1)研究類型：隨機對照試驗。(2)研究對象：臨床確診為手足口病的患兒，受試者年齡不超過18歲。(3)干預措施：試驗組使用康復新液聯合干擾素治療，對照組使用干擾素治療。2組均可應用常規對癥和支持治療方案。(4)結局指標(至少有1項)：①總有效率；②退熱時間；③皰疹消退時間；④口腔潰瘍消失時間；⑤住院時間；⑥不良反應。總有效率為主要療效指標，其余為次要療效指標。

1.2排除標準 (1)合并應用其他治療藥物而影響治療因果關系判斷的文獻；(2)采用自身對照的文獻；(3)重復發表的研究結果；(4)數據不可信的文獻。

1.3文獻檢索策略 計算機檢索知網、萬方、維普、CBM、PubMed、Cochrane library、Embase。檢索時間限定為建庫起至2022年6月。中文檢索詞為“手足口病”“康復新液”“干擾素”，英文檢索詞為“hand foot mouth disease”“Kangfuxin liquid”“interferon”，所有檢索均使用主題詞和自由詞相結合的方式。

1.4文獻篩選和數據提取 運用NoteExpress v3.4文獻管理軟件及Excel2010軟件管理、篩選文獻和提取研究資料，包括納入病例數、干預措施、療程、不良反應發生例數等。若納入文獻提供資料不全，盡可能聯系原作者獲取相關信息。文獻篩選和資料提取工作由2名研究者獨立進行，如遇分歧則由第3位研究者裁決。

1.5文獻質量評價 采用Cochrane Handbook推薦的“Cochrane風險偏倚評估工具”，評價條目包括7條：隨機分配方法；分配方案隱蔽；對參加研究的患者、研究人員采用盲法；結局評估采用盲法；結果數據的完整性；選擇性報告研究結果；其他偏倚來源。分別用“低風險”“高風險”和“不確定”逐條對納入的每篇文獻進行質量評價。質量評價由2名研究者獨立進行，如遇意見分歧，則與第3位研究者共同討論決定。

1.6數據處理與統計分析 使用RevMan5.3軟件進行數據定量合成分析。計數資料采用比值比(OR)，計量資料采用標準均數差(SMD)。以上效應量均采用95%置信區間(95%CI)表示。對納入的研究進行異質性分析，若P≥0.10且I2≤50%，則認為無異質性，采用固定效應模型進行分析；若P<0.10或I2>50%，則認為存在異質性，采用隨機效應模型進行分析。通過繪制漏斗圖識別納入研究中是否存在發表偏倚。

2 結 果

2.1文獻檢索結果 初始檢索共獲得28篇文獻，按照納入和排除標準，最終納入10篇符合標準的文獻。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2納入文獻基本特征 納入的10項研究共包含1 292例患者，其中試驗組652例，對照組640例。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3納入研究的方法學質量評價 納入的9項研究[16-24]保持了結果數據的完整性(無病例退出或缺失)，1項研究[15]有病例退出。3項研究[15-17]描述了隨機序列產生的方法(隨機數表法)，為低風險；其余7項研究[18-24]只提及隨機分組而無具體隨機方法的描述，為風險不清楚。納入的所有研究均未提及分配方案隱藏和盲法。綜上可知，納入研究的整體方法學質量一般。納入研究的偏倚風險圖見圖2。

圖2 納入研究的偏倚風險圖

2.4療效評價

2.4.1總有效率 納入的10項研究[15-24]均報道了臨床總有效率。各研究間無異質性(P=0.95，I2=0%),采用固定效應模型合并分析。結果顯示，試驗組總有效率高于對照組，差異有統計學意義(OR=4.02，95%CI2.81～5.76，P<0.000 01)。見表2。

2.4.2退熱時間 9項研究[15-23]報道了退熱時間。各研究間存在異質性(P<0.000 01，I2= 94%)，采用隨機效應模型合并分析。結果顯示，試驗組退熱時間短于對照組，差異有統計學意義(SMD=-0.94，95%CI-1.44～-0.43，P=0.000 3)。見表2。

2.4.3皰疹消退時間 6項研究[15,18-19,21-23]報道了皰疹消退時間。各研究間存在異質性(P<0.000 01，I2=91%),采用隨機效應模型合并分析。結果顯示，試驗組皰疹消退時間短于對照組，差異有統計學意義(SMD=-1.30，95%CI-1.78～-0.82)，P<0.000 01)。見表2。

2.4.4口腔潰瘍消失時間 4項研究[16,20-22]報道了口腔潰瘍消失時間。各研究間存在異質性(P=0.006，I2=76%),采用隨機效應模型合并分析。結果顯示，試驗組口腔潰瘍消失時間短于對照組，差異有統計學意義(SMD=-1.28，95%CI-1.72～-0.84，P<0.000 01)。見表2。

2.4.5住院時間 5項研究[16-19,23]報道了住院時間。各研究間有異質性(P<0.000 01，I2=94%)，采用隨機效應模型合并分析。結果提示，試驗組住院時間短于對照組，差異有統計學意義(SMD=-1.48，95%CI-2.16～-0.80，P<0.000 1)。見表2。

2.5不良反應評價 5項研究[15,18-20,23]報道了藥物不良反應發生情況。716例患兒(試驗組364例，對照組352例)中共發現10例不良反應(試驗組6例，對照組4例)。其中4項研究[15,18-19,23]未發現不良反應；1項研究[20]觀察到頭痛(試驗組1例，對照組0例)、肌肉酸痛(試驗組3例，對照組2例)、乏力(試驗組2例，對照組2例)，試驗組與對照組比較，差異無統計學意義(P>0.05)。所觀察到的不良反應均很輕微，且未影響到后續治療。由于不良反應數據較少，故不做定量合成分析。

2.6偏倚性分析 以總有效率為指標繪制漏斗圖。漏斗圖對稱性一般，提示納入的研究存在發表偏倚的可能。見圖3。

表2 2組結局指標比較

圖3 總有效率的漏斗圖

2.7敏感性分析 各個結局指標的meta分析中，均通過逐篇剔除文獻觀察P、I2、合并效應量等的變化。口腔潰瘍消失時間的敏感性分析中，發現有1項研究[21]對P、I2影響較大。剔除該研究后，P<0.000 01，I2=76%；SMD=-1.28，95%CI-1.72～-0.84，P<0.000 01分別變為P=0.94，I2=0%；SMD=-1.50，95%CI-1.76～-1.24，P<0.000 1。該項研究并未改變總體結果趨勢。其余結局指標的meta分析結果未發生差異性改變，且改變效應模型，結果基本一致。說明納入研究總體上敏感性較好，結果較為穩靠。

3 討 論

手足口病傳染性極強、流行強度極大、傳播途徑極其復雜，嚴重威脅兒童健康。因此，需要探索有效的藥物治療方案來治愈該疾病，遏制其傳播。作為一種小兒常見病，手足口病的典型癥狀為患兒手、足、口、臀等部位可見散發性的皮疹和皰疹，偶見于軀干，口腔常發生潰瘍[25-26]。干擾素對引起手足口病的腸道病毒具有一定作用，屬于對因治療，但無法緩解癥狀。康復新液具有抗炎、消腫、鎮痛、抗菌、抗病毒、抗腫瘤、促進創面愈合、抗氧化、抗衰老、消除水腫、增強免疫等諸多藥理作用，抗病毒對因治療外，還對手足口病的高熱、炎癥、口腔潰瘍等癥狀有一定程度的治療作用。理論上，二者聯用，可標本兼治，增強小兒手足口病的治療效果。

本研究結果顯示，在總有效率方面，康復新液聯合干擾素治療顯著優于干擾素單藥治療，在退熱時間、皰疹消退時間、口腔潰瘍消失時間、住院時間方面，聯合用藥也均短于干擾素單藥治療。結果表明，相比于干擾素單藥治療，康復新液聯合干擾素治療可更有效地改善疾病癥狀、縮短病程、提高療效。藥物安全性一直是臨床關注的重點，本研究尚未發現康復新液聯合干擾素治療與單用干擾素治療的不良反應有顯著性差異，且從報告的數據來看，二者不良反應均較輕微，并未影響治療，但聯合用藥的安全性需要更多研究數據來進一步驗證。

本研究仍存在一定局限性，康復新液給藥劑量不完全統一，治療療程略有差異，這些均可能成為異質性的來源，影響結論的可信度。另外，本次meta分析所納入的研究數量較少，且均為國內研究，缺少多中心、大樣本研究，可能影響結論的可信度。

綜上所述，康復新液聯合干擾素治療手足口病臨床療效確切，安全性好，具有一定的臨床應用價值，但結論亟需更多多中心、大樣本、高質量、規范實施的隨機對照試驗進一步驗證。