血脂水平波動的危險因素及其與ASCVD的關系研究進展

邱奎森 綜述，李才明 審校

(1.廣東醫科大學第一臨床醫學院，廣東 湛江 524000；2.廣東醫科大學惠州市第一臨床醫學院，廣東 惠州 516000)

血脂是指血清中膽固醇、甘油三酯(TG)及類脂(包括磷脂、糖脂、固醇和類固醇)等的總稱。臨床上常用的血脂檢測項目包括總膽固醇(TC)、TG、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)，前兩者與臨床密切相關。血脂異常是指血清中TC、TG、LDL-C、HDL-C任一指標的異常，按其病因可分為原發性血脂異常和繼發性血脂異常2種類型，原發性血脂異常主要是由遺傳因素所致，故又稱之為家族性血脂異常；繼發性血脂異?？捎上嚓P疾病(如糖尿病等)或一些藥物因素(如利尿劑等)引起。血脂異常主要會增加動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)[1]。同時，既往的研究表明，血脂水平存在季節性波動，其可能導致心腦血管事件在不同季節具有不同的發病率，氣溫變化等氣象因素是血脂水平波動的一個重要影響因素[2]。為此，本文就血脂水平波動的危險因素(主要包括年齡和性別、妊娠和遺傳、氣象因素、吸煙和飲酒、超重和肥胖、體重指數、飲食和運動、藥物因素、高血壓、糖尿病、高尿酸血癥等)及其與ASCVD的關系(主要包括冠心病和缺血性腦卒中等)進行相關綜述。

1 血脂水平波動不可干預的危險因素

1.1年齡、性別 血脂水平波動在不同的年齡階段會有不同程度上的差異，且隨著年齡的增加血脂異常的風險也會相應增加。LIAO等[3]研究了我國北京地區3～18歲兒童的血脂水平動態變化，在3～9歲的男女童之間無統計學差異，男女童血清TC、LDL-C、HDL-C水平均在6～9歲達到高峰，隨后到青少年期趨于下降，血清TG水平在6～14歲持續升高并處于穩定狀態，10～14歲和15～18歲2個年齡組女孩血清TG、HDL-C水平高于同期男童，這些差異可能是因為青春期發育和激素水平的變化所導致的[4]。而GU等[5]研究表明，女性血脂水平在50歲以后顯著升高，男性血脂水平在40～59歲達到高峰，而女性血脂水平高峰在60～69歲；相對于男性，60歲以上女性血清TC、TG和LDL-C水平較低，而血清HDL-C水平在任何年齡段都較高，對于中年男性、絕經后女性應作為血脂水平波動監測的重點人群。

1.2妊娠、遺傳 BUCHER等[6]研究表明，妊娠對胎兒來說是一種獨特的代謝環境，胎盤控制著孕婦和胎兒的交流，隨著妊娠的自然進程，肥胖的孕婦會破壞胎盤的代謝機制，導致后代可能面臨肥胖、血脂異常及ASCVD等問題。CHEONG 等[7]研究表明，極早產或極低出生體重兒相對于足月兒來說，其內臟脂肪、血壓水平等都比較差，這可能預示著在后期的成長過程中有發生ASCVD更高的風險。而THAWARE等[8]研究表明，妊娠晚期孕婦的血脂水平變化對5～7歲的后代發生肥胖等風險沒有影響，這需要進一步的研究探討。另外，目前全基因組關聯研究(GWAS)在167個位點確定了500個單核苷酸多態性與血脂水平波動的相關性，雖說遺傳因素可以解釋40%的個體變異，但是60%的血脂變異仍不是很清楚[9]，這可能與環境等因素有關。另外，有研究表明，50%的遺傳風險可由健康的生活方式抵消掉[10]。

1.3氣象因素 流行病學研究表明，血脂水平還存在季節性波動，受熱或冷刺激反應等氣象因素變化的影響，血脂水平出現不同程度的波動，平均氣溫20 ℃的變化會引起血脂水平20%的變化，這將會導致ASCVD季節性發病率有所差異，氣溫與ASCVD之間的關系常表現為“U”形、“V”形、“J”形或非線性相關。另外，由于地理維度分布、氣候差異、季節性飲食和遺傳背景等多因素造成不同區域人群血脂水平波動有所不同[2,11-12]。大多數研究表明，血清TC水平在冬春季升高、夏秋季降低，血清TG水平在夏或秋季達到高峰，或者沒有季節性變化，血清HDL-C水平出現冬季低、夏季高的趨勢，血清LDL-C水平表現為秋或冬季高、夏季低的趨勢[2,13-15]。

氣溫對血脂水平波動的影響比其他氣象因子明顯，在控制血脂水平傳統影響因素外(如飲食和運動等)，氣溫是血脂水平波動的一個重要獨立危險因素[13]。ZHENG等[12]對我國甘肅地區的研究發現，平均氣溫每下降5 ℃，血清TC和TG水平分別升高0.22%、5.07%，血清HDL-C和LDL-C水平分別下降3.38%、1.26%，平均氣溫每升高5 ℃，血清TC、TG、LDL-C、HDL-C水平分別下降1.82%、0.56%、9.02%、0.56%。而SARTINI等[16]研究了英國老年人群和氣象因素的關系，結果表明，平均氣溫每下降5 ℃，血清TC水平升高0.04 mmol/L、LDL-C水平升高0.02 mmol/L。因此，關于氣象因素對血脂水平波動的影響需要因地制宜，參照當地的氣象條件制定合理的公共預防策略。

2 血脂水平波動可干預的危險因素

2.1吸煙、飲酒 吸煙是公認的心腦血管危險因素，LEON-ACUA等[17]研究表明，相對于非吸煙者，吸煙人群表現出較高水平的血清TC、TG、LDL-C和較低水平的HDL-C，其中高TG水平和低HDL-C水平尤為顯著，這可能與炎癥狀態，如超敏C反應蛋白(hs-CRP)水平的高表達、血管內皮功能障礙等因素有關，同時煙草中的尼古丁可刺激機體分泌兒茶酚胺等物質，刺激肝臟分泌TG等[18]，加速了動脈粥樣硬化的進程，進而導致心腦血管事件的發生。WANG等[19]研究表明，接觸二手煙的青少年發生血脂異常是未接觸的1.47倍。無論主動還是被動吸煙，對血脂水平的波動會造成潛在的不良影響。

ZHANG等[18]研究表明，少量飲酒能提高血清HDL-C水平和降低血清LDL-C水平，過量的飲酒將會使肝臟分泌過多的TC和TG。而MANSOUR等[20]研究表明，飲酒能提高血清LDL-C水平，但與其他血脂水平波動無明顯相關性。但無論如何，作者不建議通過飲酒的方式來改善血脂水平，減少心腦血管事件的發生。

2.2超重/肥胖、體重指數 超重/肥胖是由于能量攝入和消耗之間的不平衡導致脂肪組織在體內過度堆積，繼而引發血脂異常[21]。常用體重指數來表示，《中國成人超重和肥胖癥預防與控制指南》(以下簡稱“指南”)將體重指數分為4組，其中24.0～27.9 kg/m2為超重、≥28 kg/m2為肥胖。研究表明，肥胖會引起內臟、皮下腰部脂肪組織的堆積造成血清TG水平升高、HDL-C水平降低[22]。肥胖的流行與文化和生活方式差異、種族遺傳等因素密切相關[23]，這些相關因素是需要重視的地方。程棣等[24]研究表明，在校正了年齡、收縮壓、吸煙和飲酒、運動等因素后，肥胖組男性發生血脂異常的風險是正常體重人群的4.17倍,而肥胖組女性發生血脂異常的風險是正常體重人群的1.58倍。因此，通過控制減輕體重對改善血脂水平具有重要意義。

2.3飲食、運動 無論是否應用調脂藥物來改善血脂水平，飲食和運動在內的健康生活方式均是血脂異常防治的根基[1]，通過限制飽和脂肪酸的攝入、增加膳食纖維食物、堅持每天30 min以上的中等強度鍛煉均有利于改善血脂水平，但需要注意的是，對于存在ASCVD的患者，運動前需要進行評估，選擇合適的運動方式。

GUO等[25]研究了國內人群“高能量、高蛋白、健康、肉類、傳統中式”5種飲食模式對血脂水平波動的影響，肉類飲食可以使血清TC、LDL-C升高，HDL-C水平降低，高蛋白和健康的飲食可以降低血清TC、TG水平。另一方面，隨著社會經濟的發展，城市工作人群的快節奏生活，早餐攝入的頻率越高越會降低患高TG血癥的風險[26]，具體機制需進一步的研究。

運動和飲食還存在一定的交互作用，健康的飲食往往伴隨著有益的運動方式，運動可以通過改善血管內皮功能，降低發生血脂異常的風險，對血清TG水平的影響尤為顯著[25,27-28]。因此，在日常工作生活中，保持健康的生活方式對改善血脂水平是非常有必要的。

2.4藥物因素 流行病學表明，一些藥物，如非選擇性β受體阻滯劑、利尿劑、激素、抗精神病藥物等常影響血脂水平的波動[1,29]。如非選擇性β受體阻滯劑普萘洛爾，可以使血清TG和LDL-C水平升高、HDL-C水平下降，但對血清TC水平幾乎無明顯影響，這可能的原因是卵磷脂膽固醇轉酰酶和脂蛋白酯酶活性受到抑制；利尿劑，尤其是噻嗪類利尿劑的長期使用，與一些激素相互作用，致使糖異生增加，進一步影響胰島素代償性增加，從而導致血清TC、TG、和LDL-C水平升高，但對血清HDL-C水平波動變化的影響仍存在爭議，需要進一步的研究探討其中的機制[30-31]。因此，在臨床工作中，應當針對血脂異常防治進行個體化治療，選擇合適的藥物，定期檢測血脂水平，使患者獲得最大的效益。

2.5高尿酸血癥 流行病學表明，高尿酸血癥影響著我國約13%的人群，其作為一種代謝性疾病與肥胖、血脂異常等危險因素常合并存在[32]。ZHANG等[33]研究表明，血尿酸水平和血清TC、TG、LDL-C水平呈正相關，與血清HDL-C水平呈負相關，無論單因素還是多因素分析，當體重指數大于或等于28 kg/m2(肥胖水平)、血清TG 1.70～<2.30 mmol/L時是高尿酸血癥的獨立危險因素，體重指數低于18.5 kg/m2(正常體重)是高尿酸血癥的獨立保護因素。而LI 等[34]研究表明，血尿酸水平與體重指數、肌酐等因素之間存在正相關，但與血脂水平等因素之間無顯著關系。在臨床工作中需要臨床醫生綜合考慮，兼顧好血脂和高尿酸水平的關系。

2.6高血壓、糖尿病 流行病學表明，在我國有2.45億高血壓患者，而高血壓合并血脂異常的患者高達41.3%，其中高TC血癥是高血壓患者最常見的合并形式[35]。但高血壓和血脂異常患者低水平的知曉率、控制率和治療率仍然是需要臨床醫生亟待解決的問題。

另外，約85%的糖尿病患者常合并某種形式的血脂異常，1型糖尿病血脂異?；颊咧饕憩F為血清TG和LDL-C水平升高、HDL-C水平下降，2型糖尿病血脂異常患者主要表現為血清TG水平升高、HDL-C水平下降、LDL-C水平正?；蛏遊36-37]。

QIU等[38]研究表明，血脂異常、高血壓、糖尿病三者之間常存在相互聯系，高血壓影響了血脂水平波動變化，進一步導致血脂異常，同時，血脂異常增加了血壓的變異性；胰島素分泌不足又會刺激人體釋放脂肪酸，影響血脂水平的波動變化，三者之間相互作用放大增加了心腦血管疾病的發生風險，需要臨床醫生綜合考慮，決策上述問題。

3 血脂水平波動與ASCVD的關系

冠心病、缺血性腦卒中等ASCVD往往有著共同的發病機制，血脂水平異常等是心腦血管疾病公認的且可以改變的危險因素，也是預防發生ASCVD的主要目標[39]。其中，家族性高膽固醇(FH)[40-42]作為一種遺傳性疾病，主要暴露于較高水平的LDL-C，是最常見的致早發性ASCVD單基因疾病，LDLR、AOPB、PCSK9基因的DNA變異是FH最常見的病因，LDLR基因是其主要的致病基因，與正常血脂水平的人群相比，FH患者發生ASCVD的風險增加了5～22倍，控制降低血清LDL-C水平在理想范圍內可明顯降低ASCVD的發病率，但是仍有部分患者在接受了降脂治療后再次發生了ASCVD，這可能是受部分殘留膽固醇的影響；近年來研究表明，除血清LDL-C以外，脂蛋白(a)水平升高是發生ASCVD的獨立危險因素，其水平主要受遺傳因素控制[42]。因此，臨床醫生需要全面考慮血脂因素與ASCVD的關系，使患者獲得最大的治療效益。

另外，血清HDL-C通常被認為是“好”的膽固醇，血清HDL-C水平每升高0.33 mmol/L，冠心病死亡率降低30%，血清HDL-C水平每降低0.02 mmol/L，冠心病發病風險增加23%[43]。相對于冠心病而言，血脂水平和腦血管疾病的整體關系相對較弱，但無論如何，調脂治療在缺血性腦卒中的預防治療上整體是獲益的，這可能與調脂藥物的神經保護、抗炎和抗氧化等作用有關[44-45]。通過采取積極的降脂方案，進一步延緩ASCVD的發生發展。

綜上所述，血脂水平波動受到多種危險因素的影響，參照《中國成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)》[1]建議定期進行健康體檢監測血脂水平變化，對于ASCVD高危人群及有家族遺傳傾向人群，需要采取更加積極的預防策略，多方面考慮影響血脂水平的危險因素，制定個體化綜合管理措施，最大限度降低或延緩ASCVD的發生，使患者獲取更大的效益。