圍手術期急性腎損傷機制和藥物治療新進展

崔峻瑋,郝安琪,蔣文臣

（1.天津市和平區(qū)婦產(chǎn)科醫(yī)院,天津 300041；2.天津市靜海區(qū)醫(yī)院,天津 301600;3.天津市南開醫(yī)院,天津 300102）

急性腎損傷（AKI）是一種臨床上常見的心臟和非心臟大手術相關并發(fā)癥。圍手術期AKI的發(fā)生與患者的死亡率和長期不良事件明顯相關。由于其治療方法有限、療效較差，其早期識別和診斷并進行相應的有效治療包括腎支持策略等是改善患者腎功能的關鍵，也是提高預后的重要方法。根據(jù)腎臟病（KDIGO）指南，AKI診斷是基于兩個功能標記物，血清肌酐增加和尿量減少，但其敏感性和特異性有待提高。然而，術前術后AKI風險分層和/或早期診斷術的應用，對于評估和預防圍手術期AKI的發(fā)生具有重要意義[1]。臨床預測評分，腎功能儲備評估和新的腎應激的生物標記物（抑制致瘤性-2、胰島素樣生長因子結合蛋白-7，組織抑制劑金屬蛋白酶2）可輔助臨床醫(yī)生鑒別存在AKI風險的患者，并對高危人群進行早期識別和相應的處理，降低AKI發(fā)生風險，從而提高患者預后[2]。圍手術期AKI是外科醫(yī)生手術的一種重要并發(fā)癥。早期識別AKI高危患者和早期診斷是提高患者預后的關鍵。預防性干預主要依據(jù)KDIGO指南，同時個體化的多學科治療方法的應用可減少疾病的進展，降低腎臟損害有關并發(fā)癥發(fā)生風險[3]。

1 圍手術期急性腎損傷發(fā)生率及流行病學特征

圍手術期AKI臨床常見，在歐美等發(fā)達國家每年大約有300000人因圍手術期AKI死亡[4]。急性腎損傷與死亡率升高、住院時間延長、治療費用增加均有明顯的相關性。Kork[5]等人回顧性分析了39369例外科手術患者，約有6%的患者發(fā)生了圍手術期AKI。AKI的相關因素包括年齡、住院時間、性別、術前腎功能水平等。術前肌酐水平升高，明顯增加了AKI的發(fā)生風險。2017年，O'Connor[6]等人進行了一項回顧性隊列研究，發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)急性腎損傷后，其死亡率高出12.4個百分點，達到了13.3%。而無AKI的患者死亡率僅為0.9%。研究得出結論，在非心臟手術患者中即使是輕微的急性腎損傷也會造成患者死亡風險顯著增加和住院時間延長。心臟手術相關的急性腎損傷是圍手術期急性腎損傷主要因素。最近的薈萃分析顯示急性腎損傷的發(fā)生率在心臟手術患者中高達25%-40%，而對于非心臟手術，圍手術期AKI有所降低為22.3%（95%CI：19.8%-25.1%）[7]。

2 圍手術期急性腎損傷病生理機制

通常急性腎損傷分為腎前性、腎性和腎后性等類型。腎前急性腎損傷是對腎灌注不足的功能性反應，其中固有腎小管功能保持完整。腎前急性腎損傷是由低血容量或低循環(huán)引起的容量或低心輸出量狀態(tài)所引發(fā)的。腎后性急性腎損傷是由尿流阻塞引起的，繼而導致腎內壓力增高和腎積水。然而上述分類方法雖然對AKI的分類提供了一個簡單而可靠的方法，但通常情況下AKI的發(fā)生較為復雜，大多跨越多個水平，包括腎前性、腎性甚至腎后性同時存在。如長時間的腎前急性腎損傷可能導致繼發(fā)性急性腎小管壞死[8]。低灌注、炎癥和手術后的神經(jīng)內分泌反應機制是影響腎臟灌注的重要因素，因而也是導致AKI的重要機制之一。術中低血壓、圍手術期血容量不足是導致腎臟灌注不足的重要原因。在低灌注狀態(tài)下，腎臟會表現(xiàn)出明顯的異常自動調節(jié)，維持恒定的腎血流量，因此腎小球濾過率盡管波動，但平均動脈壓和容積狀態(tài)變動不大。前列腺素信號會降低傳入小動脈的阻力，增加流向腎小球的血液并維持腎小球低灌注狀態(tài)下的毛細血管壓力。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活，導致血管緊張素II的釋放增加，進一步提高傳出小動脈阻力，維持腎小球毛細血管壓力。如腎低灌注持續(xù)或下降到自動調節(jié)下范圍，從腎釋放的內源性血管收縮劑通過交感神經(jīng)系統(tǒng)引起傳入小動脈血管收縮。這有效地減少了腎血流引導的腎小管缺血和腎小球濾過減少率[9]。除了低灌注引起的全身損傷創(chuàng)傷、炎癥和細胞因子釋放外，手術應激也可以直接引起腎小管損傷及其繼發(fā)損傷的系統(tǒng)性炎癥反應。這種炎癥性的急性腎損傷是多因素所致，包括腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活，腎微循環(huán)功能障礙，氧化應激增加，細胞因子誘導的損傷、內皮細胞損傷和proapoptotic通路激活。近年來，越來越多的證據(jù)顯示急性腎損傷是一種多層面的全身性疾病過程，包括肺、心臟、神經(jīng)、免疫、肝臟和胃腸道功能障礙等[10]。

3 圍手術期急性腎損傷因素

圍手術期AKI的因素可分為患者自身原因和手術原因等兩方面。患者自身既往有腎臟基礎疾病如慢性腎病、糖尿病腎病等無疑增加了圍手術期AKI風險。同時涉及血流動力學穩(wěn)定的大手術尤其是心臟手術等常可引起腎臟灌注不足，也是導致AKI的重要原因。

3.1 患者相關因素 患者既往有腎臟疾病，術前既已存在的肌酐升高（大于1.2mg/dL）是術后AKI的重要預測因子，此類患者無論接受心臟或非心臟手術，其圍手術期AKI發(fā)生風險均明顯增加[11]。此外，獨立的圍手術期AKI因素還包括年齡、種族、高血壓病史、糖尿病病史、心衰病史、BMI增高、妊娠、外周血管疾病等。較高的BMI可能增加圍手術期AKI的風險，其主要機制可能與肥胖患者氧化應激的增加，促炎細胞因子和內皮功能障礙在肥胖患者中發(fā)生率更高有關。性別是否是圍手術期AKI的獨立危險因素，目前研究結果并不一致。有研究認為，在心臟外科手術中，女性發(fā)生圍手術期AKI的風險更高。而在普通外科患者中，圍手術期AKI的發(fā)生率則男性多于女性。因此這種與性別有關的圍手術期AKI可能與手術本身的種類有關，同時也需要進一步的流行病學數(shù)據(jù)證實。

3.2 手術相關因素 術前評估AKI風險有助于臨床醫(yī)師妥善處理圍手術期的相關因素，包括手術時機（如心臟手術后的延遲）、術中適當使用造影劑、血流動力學監(jiān)測管理及術后早期干預。常見的患者AKI相關危險因素包括慢性血管疾病、慢性腎臟疾病、動脈高血壓、心臟疾病和糖尿病，這些均與術后AKI緊密相關[12]。此外，圍手術期AKI的發(fā)生也與手術本身密切相關。文獻報道心臟手術AKI發(fā)病率高達30%[13]。其中心肺旁路是一個主要的因素，在血管和心臟手術中，主動脈交叉動脈切除可能會導致血流動力學發(fā)生改變甚至發(fā)生血栓，從而增加AKI風險[14]。在另一方面，非心臟手術患者圍手術期AKI發(fā)生率則明顯減少。Kheterpal[15]等人研發(fā)了一套非心臟手術系統(tǒng)圍手術期AKI預測模型，模型中共確立11項獨立AKI相關因素，這些因素很好地預測了圍手術期AKI的發(fā)生風險。

4 圍手術期急性腎損傷診斷

目前，圍手術期急性腎損傷診斷主要依據(jù)肌酐和尿量進行評估。尿量是評估圍手術期AKI的靈敏方法，用于識別急性腎損傷，并提示對于少尿的患者應早期進行干預。然而，圍手術期時期有其獨特的病生理環(huán)境，尿量本身并不能完全代表患者的腎功能及損傷程度。術中尿量受到多種因素包括液體入量、失血量、醛固酮釋放以及壓力、低血容量，甚至麻醉產(chǎn)生的抗利尿激素等的影響，導致其容易受到上述多種混雜因素的影響，從而降低其診斷AKI的特異性。有幾項研究探討了液體輸入量和術中尿量之間的關系，不同的輸液量和輸液速度可導致手術患者尿量產(chǎn)生較大差異，這無疑增加了通過尿量判定AKI的難度[16]。因此，單純應用尿量判定圍手術期AKI其特異性較低，需要與其他指標結合進行綜合判斷。

5 圍手術期急性腎損傷治療

5.1 藥物治療 藥物干預、有效治療和預防急性腎損傷已被廣泛接受。最近的藥理學研究顯示，抗炎、抗凋亡、抗氧化預防和治療急性腎損傷的干預措施對降低AKI發(fā)生及提高預后具有積極意義[17]。N-乙酰半胱氨酸是細胞內谷胱甘肽的前體，其會通過改善氧自由基清除減少中性粒細胞的氧化爆發(fā)反應，從而改善AKI預后。但在一項前瞻性隨機對照試驗中，靜脈注射N-乙酰半胱氨酸不能預防術后腎功能障礙或降低高危CPB手術的死亡率[18]。別嘌呤醇的抗氧化作用以及硒、鋅和維生素等補充劑在臨床中也未顯示出手術患者的獲益。近年來研究認為他汀類藥物可降低圍手術期患者的AKI風險[19]。一項臨床研究分析他汀類藥物是否可降低心臟手術患者AKI風險，結果顯示，使用他汀類藥物治療組手術相關的急性腎損傷明顯減少（相對風險1.17；95%CI，0.98-1.39）[20]。

5.2 腎臟替代治療 腎臟替代治療是目前治療急性腎臟疾病的唯一證實有效的方法。KDIGO指南提倡當AKI導致患者發(fā)生體液潴留而危及生命或嚴重酸堿失衡（如酸中毒、電解質異常和尿毒癥）時進行腎臟替代治療。腎臟替代是目前較為理想的治療方法，可顯著降低AKI患者的死亡風險。對晚期危重患者腎臟替代治療顯示，接受腎臟替代治療患者腎功能明顯好轉，90天死亡風險明顯降低[21]。最近，重癥監(jiān)護病房早期透析與延遲透析的比較（IDEAL-ICU）試驗結果顯示，與延遲替代治療相比，早期的腎臟替代治療未能顯示出降低90天的死亡率[22]。因此，腎臟替代治療時機的選擇可能是治療成功的關鍵。此外，急性疾病質量倡議（ADQI）工作組建議開始接受腎臟替代治療時應考慮更個性化的方法實施腎臟替代療法，以提高腎臟替代治療的效果，降低不必要的醫(yī)療資源浪費[23-24]。

6 展望

圍手術期急性腎損傷臨床較為常見，尤其是接受心血管大手術者。其發(fā)生發(fā)展對患者手術效果和預后具有重要意義。目前圍手術期急性腎損傷的機制已有眾多報道，但尚未完全闡明。其診斷仍依賴于尿量和肌酐的檢測，其診斷的敏感性和特異性有待進一步提高。同時，對于圍手術期急性腎損傷的藥物治療手段有限，且療效也不盡如人意，后續(xù)開發(fā)圍手術期急性腎損傷的藥物是提高此類患者預后的重要方法。