益腎通絡(luò)方聯(lián)合促性腺激素釋放激素拮抗劑方案對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能低下患者妊娠結(jié)局的影響*

趙艷曉，趙雷

1.河南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450008；2.河南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450003

卵巢儲(chǔ)備功能低下是導(dǎo)致不孕癥的常見(jiàn)原因，臨床研究表明，卵巢儲(chǔ)備功能低下患者卵巢內(nèi)存留的可募集卵泡數(shù)量不足且卵母細(xì)胞質(zhì)量較差，部分患者還伴有更年期相關(guān)癥狀，甚至?xí)l(fā)卵巢早衰，需及時(shí)采取合理有效的治療措施[1-2]。隨著輔助生殖技術(shù)的不斷成熟，體外受精-胚胎移植有效提高了不孕癥患者的妊娠率，但對(duì)于卵巢儲(chǔ)備功能低下者仍存在胚胎種植率低、流產(chǎn)率高的難題[3]。近幾年，中醫(yī)藥在不孕癥的治療中逐漸顯示出獨(dú)特的臨床優(yōu)勢(shì)，如何通過(guò)中醫(yī)藥改善卵巢儲(chǔ)備功能低下患者的卵巢功能和生殖能力逐漸成為了臨床研究的熱點(diǎn)[4]。筆者采用益腎通絡(luò)方聯(lián)合促性腺激素釋放激素拮抗劑方案治療卵巢儲(chǔ)備功能低下患者，獲得了良好的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2019年6月至2020年6月河南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院接診的60例卵巢儲(chǔ)備功能低下患者為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組各30例。觀察組年齡 22～40(32.17±3.27)歲；病程6個(gè)月～4(1.69±0.92)年；抗苗勒管激素(anti mullerian hormone，AMH)0.27～1.25(0.60±0.24)mg·L-1；竇卵泡計(jì)數(shù)2～5(3.41±1.27)個(gè)。對(duì)照組年齡26～40(32.27±3.11)歲；病程6個(gè)月～4(1.97±0.91)年；AMH 0.27～1.25(0.60±0.29)mg·L-1；竇卵泡計(jì)數(shù)2～5(3.37±1.15)個(gè)。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例納入標(biāo)準(zhǔn)符合卵巢儲(chǔ)備功能低下西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，臨床以月經(jīng)不調(diào)、性功能下降、閉經(jīng)、甲狀腺功能異常等為主要表現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè)顯示卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH)10～40 IU·L-1或FSH/黃體生成素(luteinizing hormone，LH)>3.6，竇卵泡計(jì)數(shù)≤5個(gè)；符合《中醫(yī)婦產(chǎn)科學(xué)》[6]中腎虧血虛證中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，主癥為月經(jīng)后期、量少閉經(jīng)、腰酸背痛，次癥為頭暈耳鳴、性欲淡漠、失眠乏力，舌脈為舌淡苔紅、脈沉弱；入選前3個(gè)月內(nèi)未服用過(guò)激素類藥物；簽署知情同意書(shū)。

1.3 病例排除標(biāo)準(zhǔn)先天性卵巢功能障礙或生殖器官畸形者；原發(fā)性閉經(jīng)者；有盆腔炎、子宮內(nèi)膜異位或內(nèi)分泌疾病者；有交流或認(rèn)知障礙者。

1.4 治療方法對(duì)照組給予促性腺激素釋放激素拮抗劑治療，在月經(jīng)來(lái)潮第2天給予重組人促卵泡激素注射液(果納芬，默克雪蘭諾公司，批號(hào)：S20110006)225～300 IU·d-1進(jìn)行促排卵治療，視患者卵巢反應(yīng)性酌情調(diào)整劑量。監(jiān)測(cè)優(yōu)勢(shì)卵泡直徑與血清雌二醇(estradiol，E2)水平，若優(yōu)勢(shì)卵泡直徑≥12 mm或血清E2>300 ng·L-1則開(kāi)始使用醋酸加尼瑞克(美國(guó)默沙東公司，批號(hào)：H20130386)0.25 mg·d-1，至扳機(jī)日停藥。當(dāng)優(yōu)勢(shì)卵泡(直徑≥17 mm)個(gè)數(shù)≥3枚時(shí)扳機(jī)，給予注射用重組人絨促性素[默克雪蘭諾公司(北京)國(guó)藥研發(fā)有限公司，批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)：H1202508]250 μg皮下注射，36 h 后在B超引導(dǎo)下穿刺取卵，授精，72 h后冷凍全部胚胎，擇期行凍融胚胎移植。

觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加用益腎通絡(luò)方，具體藥物組成：黃芪15 g，生地黃15 g，當(dāng)歸 12 g，枸杞子12 g，女貞子10 g，丹參12 g，川芎10 g，菟絲子10 g，山茱萸10 g，甘草5 g。每日1劑，水煎200 mL，早晚2次口服。連續(xù)治療3個(gè)月。

1.5 觀察指標(biāo)比較兩組治療前后中醫(yī)證候積分、血清激素指標(biāo)(LH、FSH、E2)、子宮內(nèi)膜容受性相關(guān)血流指標(biāo)[卵巢間質(zhì)動(dòng)脈舒張末期流速(end diastolic velocity，EDV)、卵巢間質(zhì)動(dòng)脈收縮期峰值流速(peak systolic velocity，PSV)、阻力指數(shù)(resistance index，RI)、搏動(dòng)指數(shù)(pulsatile index，PI)]變化情況以及妊娠結(jié)局(卵裂率、優(yōu)胚率、受精率、妊娠率)。

中醫(yī)證候積分參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[7]對(duì)患者月經(jīng)后期、量少閉經(jīng)、腰酸背痛等主癥按照無(wú)(0分)、輕度(2分)、中度(4分)、重度(6分)計(jì)分，頭暈耳鳴、性欲淡漠、失眠乏力等次癥按照無(wú)(0分)、輕度(1分)、中度(2分)、重度(3分)計(jì)分。

2 結(jié)果

2.1 兩組卵巢儲(chǔ)備功能低下患者治療前后中醫(yī)證候積分比較兩組患者治療后中醫(yī)證候積分低于本組治療前，且治療后觀察組低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組卵巢儲(chǔ)備功能低下患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 分)

2.2 兩組卵巢儲(chǔ)備功能低下患者治療前后血清激素水平比較兩組患者治療后FSH、LH低于本組治療前，E2高于本組治療前，觀察組治療后FSH、LH低于對(duì)照組，E2高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組卵巢儲(chǔ)備功能低下患者治療前后血清激素水平比較

2.3 兩組卵巢儲(chǔ)備功能低下患者治療前后子宮內(nèi)膜容受性相關(guān)指標(biāo)比較兩組患者治療后EDV、PSV檢高于本組治療前，RI、PI低于本組治療前，觀察組治療后EDV、PSV高于對(duì)照組，RI、PI低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組卵巢儲(chǔ)備功能低下患者治療前后子宮內(nèi)膜容受性相關(guān)指標(biāo)比較

2.4 兩組卵巢儲(chǔ)備功能低下患者妊娠結(jié)局比較觀察組優(yōu)胚率、受精率和妊娠率均高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組卵巢儲(chǔ)備功能低下患者妊娠結(jié)局比較 例

3 討論

調(diào)查研究顯示，我國(guó)育齡女性約15%左右存在生殖障礙，其中卵巢儲(chǔ)備功能低下較為常見(jiàn)，其誘發(fā)原因主要與年齡、生活環(huán)境、遺傳、卵巢手術(shù)史等多種因素有關(guān)[8]。目前，西醫(yī)對(duì)于卵巢儲(chǔ)備功能低下主要采取激素類藥物治療，但禁忌證較多，治療周期也較長(zhǎng)，療效難以令人滿意[9-10]。近幾年，中醫(yī)藥作為治療卵巢儲(chǔ)備功能低下的另一個(gè)靶點(diǎn)逐漸受到臨床醫(yī)師的關(guān)注。

卵巢儲(chǔ)備功能低下屬中醫(yī)學(xué)“月經(jīng)過(guò)少”“經(jīng)水早斷”等范疇，該病本虛標(biāo)實(shí)，腎精虧虛為本，血瘀不通為標(biāo)[11]。主要病因病機(jī)為腎氣不足、臟腑失養(yǎng)或氣血運(yùn)行失常等導(dǎo)致瘀血阻滯，久致血脈不通、胞宮藏泄失度、月經(jīng)量減少、月經(jīng)周期紊亂，終致不孕[12-13]。臨床辨治應(yīng)以滋陰補(bǔ)腎、活血調(diào)經(jīng)、祛瘀通絡(luò)為主要原則[14]。益腎通絡(luò)方中黃芪可補(bǔ)氣固表、補(bǔ)諸虛不足，生地黃可清熱涼血，二者合用既能扶正固本，又能益氣養(yǎng)陰[15]；當(dāng)歸可補(bǔ)血養(yǎng)血、行血活血，適于血虛諸證；枸杞子滋補(bǔ)肝腎、補(bǔ)益精諸不足；女貞子、菟絲子、山茱萸均有滋補(bǔ)肝腎、補(bǔ)虛固精之功效；丹參、川芎則能活血行氣、調(diào)經(jīng)止痛；甘草調(diào)和藥性。諸藥配伍，共奏益氣補(bǔ)腎、活血通絡(luò)、調(diào)和臟腑之功效[16]。本研究結(jié)果也顯示，觀察組治療后各項(xiàng)中醫(yī)證候積分均低于對(duì)照組，且治療后EDV、PSV均高于對(duì)照組，RI、PI均低于對(duì)照組，表明益腎通絡(luò)方對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能低下有良好的標(biāo)本兼治之優(yōu)勢(shì)，能夠有效改善患者的癥狀體征和子宮內(nèi)膜容受性，為之后的妊娠提供有利條件。許珂[17]也指出，疏肝補(bǔ)腎者配合常規(guī)激素代替療法治療卵巢儲(chǔ)備功能低下，能夠有效緩解患者的癥狀，改善卵巢功能，提高妊娠率，與本研究結(jié)果相符。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后FSH、LH均低于對(duì)照組，E2高于對(duì)照組，且觀察組優(yōu)胚率、受精率和妊娠率均高于對(duì)照組，分析原因主要為益腎通絡(luò)方與促性腺激素釋放激素拮抗劑方案有良好的協(xié)同效果，能夠在一定程度上改善患者內(nèi)分泌功能和卵巢功能，抑制氧自由基損害，改善子宮腔局部新陳代謝和微循環(huán)，從而達(dá)到提高卵母細(xì)胞和胚胎質(zhì)量的目的，為提高妊娠率提供了基礎(chǔ)[18]。部分文獻(xiàn)報(bào)道[19]也顯示，采用疏肝補(bǔ)腎的中藥方劑治療卵巢儲(chǔ)備功能不良，能夠有效改善患者的子宮內(nèi)膜容受性，提高竇卵泡數(shù)、成熟卵泡數(shù)、正常受精數(shù)、胚胎數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)和臨床妊娠率。現(xiàn)代藥理學(xué)研究也表明，益腎通絡(luò)方具有一定的提高子宮內(nèi)膜容受性、改善內(nèi)分泌以及促進(jìn)卵泡發(fā)育和排除等作用[20]。

綜上所述，益腎通絡(luò)方聯(lián)合促性腺激素釋放激素拮抗劑方案能夠有效改善卵巢儲(chǔ)備功能低下患者激素水平和子宮內(nèi)膜容受性，提高妊娠率。