異唑類殺蟲劑氟唑酰胺合成工藝研究

李 寧，祝青波，劉瑞賓，劉安昌

(1.山東康喬生物技術(shù)有限公司 山東 博興 256500；2.武漢工程大學(xué) 化工與制藥學(xué)院，武漢 430074)

圖1 氟唑酰胺的結(jié)構(gòu)式

圖2 氟唑酰胺的合成路線

上述關(guān)鍵中間體主要有2 條合成路線。

路線一：以2-甲基-4-乙酰基苯甲酸為原料，經(jīng)氯化、胺化得2-甲基-4-乙?；郊柞０?；然后在三乙胺的作用下與3′,5′-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮縮合，鹽酸羥胺成環(huán)得到4-［5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫異唑-3-基］-2-甲基苯甲酰胺［4］(圖3)。

圖3 4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫異唑-3-基)-2-甲基苯甲酰胺合成路線一

路線二：以2-甲基-4-乙酰基苯甲酸在月桂酸鈉與3′,5′-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮縮合，再與鹽酸羥胺環(huán)化得到4-［5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫異唑-3-基］-2-甲基苯甲酸；最后經(jīng)二氯亞砜酰氯化后與氨水反應(yīng)得到4-［5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫異唑-3-基］-2-甲基苯甲酰胺［5］(圖4)。

圖4 4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫異唑-3-基)-2-甲基苯甲酰胺合成路線二

中間體3′,5′-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮也有2 條合成路線。

路線一：以3,5-二氯苯甲酸為原料，在濃硫酸催化下酯化，得到3,5-二氯苯甲酸甲酯，然后與三甲基三氟甲基硅，在氟化銫作用下得到1-(3,5-二氯苯基)-2,2,2-三氟-1-三甲基甲硅烷氧基-1-甲氧基乙烷；然后在四丁基氟化銨作用下得到目的產(chǎn)物［6］(圖5)。該路線使用了昂貴的三甲基三氟甲基硅和氟化銫，生產(chǎn)成本高，不宜工業(yè)化。

圖5 3′,5′-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮合成路線一

路線二：以3,5-二氯溴苯為原料，經(jīng)格氏化，與三氟乙酸甲酯反應(yīng)共2 步得到目的產(chǎn)物(圖6)。該路線工藝簡單，原料易得［7］。

圖6 3′,5′-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮合成路線二

1 實驗部分

1.1 主要試劑

2-甲基-4-乙?；郊姿?實驗室自制)；3,5-二氯溴苯［前衍化學(xué)科技(武漢)有限公司］；三氟乙酸甲酯(上海升得科技有限公司)；羥胺50%水溶液(羅恩試劑)；甲氧基胺鹽酸鹽、四丁基溴化銨(98%)(武漢格奧化學(xué)技術(shù)有限公司)；其他試劑均為國藥分析純。

1.2 3',5'-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮的合成

在裝有攪拌器和溫度計的500 mL 反應(yīng)瓶中，加入150 mL 干燥的四氫呋喃(THF)和50.40 g(0.21 mol)金屬鎂，加熱至40~50 ℃，滴加45.20 g(0.20 mol)的3,5-二氯溴苯，待反應(yīng)完全后，冷卻至室溫，滴加56.80 g(0.40 mol)三氟乙酸甲酯，保溫反應(yīng)5~6 h。反應(yīng)完全后，蒸出部分THF，用二氯甲烷(DCM)萃取2×50 mL，合并有機層，無水硫酸鈉干燥，濃縮得黑色液體。減壓蒸餾，收集68~83 ℃/2 mmHg 的餾分，得34.17 g 淡黃色液體，收率70.3%。

1.3 4-(3-(3,5-二氯苯基)-4,4,4-三氟-3-羥基丁酰基)-2-甲基苯甲酸的合成

在裝有攪拌器和溫度計的500 mL 反應(yīng)瓶中，加入180 mL 水，17.80 g(0.10 mol)2-甲基-4-乙酰基苯甲酸，26.70 g(0.11 mol)3′,5′-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮和1.20 g 月桂酸鈉，加熱至85~90 ℃，反應(yīng)3~5 h。冷卻，加入200 mL 乙酸乙酯萃取，用乙酸調(diào)pH=1~2，分出有機層，水層用3×50 mL 乙酸乙酯萃取，合并有機相，用3×50 mL 水洗，濃縮得黃色固體30.00 g，收率71%。

1.4 4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫異唑-3-基)-2-甲基苯甲酸的合成

將10.14 g(0.019 mol)4-［3-(3,5-二氯苯基)-4,4,4-三氟-3-羥基丁?；?2-甲基苯甲酸三乙胺鹽，0.35 g(0.003 mol)4,4-二甲氨基吡啶，60 mL 甲苯加入250 mL的反應(yīng)瓶中，于50 ℃下滴加5.00 g(0.049 mol)乙酸酐攪拌10 h。冷卻，加入50 mL 甲苯，分出有機層，加入50%鹽酸羥胺2.62 g(0.02 mol)，反應(yīng)5 h。用2×60 mL 水洗，濃縮得稠狀固體，用正己烷重結(jié)晶，得黃色固體5.20 g，收率65%。

1.5 4-［5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫異唑-3-基］-2-甲基苯甲酰氯的合成

將20.90 g(0.05 mol)4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫異唑-3-基)-2-甲基苯甲酸溶液100 mL 甲苯溶液中，加入2 滴N,N-二甲基甲酰胺，升溫至80 ℃，滴加11.90 g(0.20 mol)氯化亞砜。滴加完畢，在相同溫度下繼續(xù)攪拌1.5 h。反應(yīng)完成后，減壓蒸餾除去部分溶劑，然后加入50 mL 正己烷，在60 ℃攪拌30 min，冷卻至室溫結(jié)晶，過濾得白色結(jié)晶21.30 g。收率98%，熔點：140~143 ℃。1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ: 8.22 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.60 (d,J=8.7 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.41(s,1H),4.10(d,J=17.4 Hz,1H),3.71(d,J=17.4 Hz,1H),2.64(s,3H).

1.6 4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫異唑-3-基)-2-甲基苯甲酰胺的合成

在裝有攪拌器和溫度計的四口反應(yīng)瓶中，加入150 mL 四氫呋喃和21.80 g(0.05 mol)4-［5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫異唑-3-基］-2-甲基苯甲酰氯，冷卻至10~15 ℃，滴加12.50 g(0.10 mol)28%的氨水，滴加畢，在室溫下繼續(xù)攪拌18 h。反應(yīng)完全后，減壓蒸餾除去溶劑，殘余物用150 mL乙酸乙酯萃取，分別用50 mL 水和飽和氯化鈉水溶液洗滌、無水硫酸鈉脫水干燥，減壓蒸餾除去溶劑，得到19.70 g 橙色結(jié)晶的目標(biāo)產(chǎn)物，收率95%。熔點：162~164 ℃。1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ:7.45-7.55(m,6H),6.42(bs,1H),6.05(bs,1 H),4.12(d,J=17.0 Hz),1 H),3.70(d,J=17.0 Hz,1 H),2.51(s,3H)。

在裝有攪拌器和溫度計的四口反應(yīng)瓶中，加入20.80 g(0.05 mol)4-［5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫異唑-3-基］-2-甲基苯甲酰胺、53.00 g(0.35 mol)原甲酸三乙酯、6.25 g(0.075 mol)甲氧基胺鹽酸鹽和甲苯溶液200 mL，在50 ℃下攪拌24 h。反應(yīng)完成后，向反應(yīng)溶液中加入100 mL 甲苯。將反應(yīng)溶液加熱至60~65 ℃，用50 mL×3 水洗滌。減壓蒸除去部分甲苯。冷卻結(jié)晶。過濾，產(chǎn)品用少量甲苯洗滌，晶體真空干燥，得到19.20 g 白色晶體，收率81%。熔點：172~174 ℃。1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ: 8.49(d, J=9.4 Hz, 1H), 7.77(d，J=9.2 Hz, 1H),7.61-7.48 (m, 5H), 7.43(t, J=1.8 Hz, 1H), 4.08 (d,J=17.2 Hz,1H),3.90(s,3H),3.70(d,J=17.3 Hz,1H),2.53(s,3H)。

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)溫度對3',5'-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮收率的影響

在制備3′,5′-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮的過程中，反應(yīng)溫度對3,5-二氯苯基溴化鎂與三氟乙酸甲酯的反應(yīng)效果至關(guān)重要。反應(yīng)溫度過高，格氏試劑反應(yīng)太快，副反應(yīng)增加，產(chǎn)品收率較低，反應(yīng)溫度較低時，反應(yīng)速度有較慢，格氏試劑容易吸水，影響反應(yīng)效果。通過實驗條件優(yōu)化，在室溫25 ℃左右，反應(yīng)效果最好，收率可以達到70%以上。

2.2 原甲酸三乙酯用量對氟唑酰胺收率的影響

2.3 氟唑酰胺核磁共振氫譜表征

圖7 氟唑酰胺核磁共振氫譜

3 結(jié) 論

⑴以3,5-二氯溴苯為原料，經(jīng)格氏化，與三氟乙酸甲酯反應(yīng)共2 步合成得到3′,5′-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮；在月桂酸鈉的催化下，2-甲基-4-乙酰基苯甲酸與3′,5′-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮縮合，脫水，再與鹽酸羥胺環(huán)化得到4-［5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫異唑-3-基］-2-甲基苯甲酸。

⑵4-［5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫異唑-3-基］-2-甲基苯甲酸與氯化亞砜酰氯化后，再和氨水反應(yīng)得到4-［5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫異唑-3-基］-2-甲基苯甲酰胺；最后與原甲酸三甲酯，甲氧基胺鹽酸鹽反應(yīng)得到目的產(chǎn)物氟唑酰胺。該路線工藝簡單，反應(yīng)條件溫和，具有工業(yè)化應(yīng)用價值。