3D打印技術(shù)在宮頸腫瘤近距離放療中的應(yīng)用進(jìn)展

曹璐，王婷，羅斌，李賢富

川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 腫瘤科，四川 南充 637000

引言

宮頸癌是婦科常見惡性腫瘤之一，同步放化療已成為中晚期宮頸腫瘤治療的標(biāo)準(zhǔn)模式。在宮頸腫瘤放療中，體外放療與體內(nèi)近距離放療的結(jié)合可使宮頸腫瘤靶區(qū)取得理想劑量分布[1-2]。但對(duì)于解剖結(jié)構(gòu)異常，如陰道殘端形狀不一致或腫瘤體積較大、腫瘤偏側(cè)、宮旁受侵大于5 mm的患者，標(biāo)準(zhǔn)近距離治療難以完全覆蓋靶區(qū)導(dǎo)致劑量分布不佳而影響療效。個(gè)體化施源器的采用以及組織間插植的劑量補(bǔ)充可以解決上述問題[3]。但由于2種方法所用模具的個(gè)體化制作需求以及制造流程相對(duì)復(fù)雜，傳統(tǒng)機(jī)械制造無(wú)法在短時(shí)間內(nèi)完成生產(chǎn)，所以其臨床應(yīng)用難以被推廣。隨著3D打印技術(shù)在放療中的不斷引入，促進(jìn)了放療模具個(gè)體化制作技術(shù)的發(fā)展，其在宮頸腫瘤近距離放療領(lǐng)域具有潛在應(yīng)用場(chǎng)景，可以制作3D打印個(gè)體化施源器、插植手術(shù)規(guī)劃模型、組織間插植引導(dǎo)板，從而實(shí)現(xiàn)立體定向引導(dǎo)，降低整體治療難度，提高治療操作便捷性、精確性，臨床應(yīng)用效果理想。3D打印技術(shù)在宮頸腫瘤放療中的應(yīng)用已從最初利用石膏倒模制作感興趣結(jié)構(gòu)到運(yùn)用3D打印軟件制作個(gè)體化施源器或輔助插植導(dǎo)板，再到對(duì)DICOM RT文件提取分析相關(guān)數(shù)據(jù)以實(shí)現(xiàn)預(yù)計(jì)劃到手術(shù)1∶1還原制作手術(shù)規(guī)劃模型或個(gè)體化施源器及輔助插植模板[4-7]。然而目前尚缺少對(duì)3D打印技術(shù)在宮頸腫瘤近距離治療中的應(yīng)用。基于此，本文旨在綜述3D打印技術(shù)在宮頸腫瘤近距離放療中的應(yīng)用方法及挑戰(zhàn)，以期為宮頸腫瘤的精準(zhǔn)放療提供一定的理論依據(jù)。

1 3D打印技術(shù)在宮頸癌近距離治療中應(yīng)用的相關(guān)原理

計(jì)算機(jī)三維建模方法能從原始影像中獲得感興趣區(qū)的解剖形狀和位置信息，通過手工測(cè)量解剖輪廓或自動(dòng)提取數(shù)據(jù)的方法實(shí)現(xiàn)影像與模型間的信息轉(zhuǎn)換，并利用計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)軟件進(jìn)行結(jié)構(gòu)刪減、添加得到最終可用于3D打印的三維模型；或使用醫(yī)用3D打印軟件對(duì)目標(biāo)解剖結(jié)構(gòu)進(jìn)行分割處理，利用軟件中濾波算法等影像處理功能甄別輪廓誤差信息（噪聲），以點(diǎn)云方式進(jìn)行模型的生成、修復(fù)，以最大程度還原感興趣區(qū)原始解剖結(jié)構(gòu)，從而使設(shè)計(jì)的施源器或引導(dǎo)模板與感興區(qū)貼合緊密[5,8-9]。

目前主要采用的3D打印技術(shù)為光敏樹脂選擇性固化（Stereo lithography Appearance，SLA）技術(shù)和熔融沉積（Fused Deposition Modeling，F(xiàn)DM）技術(shù)。前者可以滿足表面輪廓起伏較大的非共面插植導(dǎo)板和個(gè)體化施源器的制作[6,10-11]，后者適用于制作大面積共面插植導(dǎo)板和表面起伏較小的非共面插植模板[7,11]。SLA技術(shù)打印所得成品若未完全固化表面易殘留具有生物毒性的樹脂，所以在使用時(shí)應(yīng)采用敷貼膠布等物品進(jìn)行物理隔離。目前僅有Mohammadi等[12]使用高溫樹脂進(jìn)行施源器的制作并證實(shí)其經(jīng)過高壓滅菌后可以達(dá)到醫(yī)用標(biāo)準(zhǔn)。FMD技術(shù)所使用的打印材料如聚乳酸（Polylactic Acid，PLA）、熱塑性工程塑料（Acrylonitrile Butadiene Styrene plastic，ABS）或聚碳酸酯（Polycarbonate，PC）、PCISO等具有良好的生物相容性，且電子密度等效于水，可與近距離治療計(jì)劃系統(tǒng)和流程相適應(yīng)[9,13-14]。

2 宮頸腫瘤近距離放療中3D打印技術(shù)的應(yīng)用

2.1 3D打印個(gè)體化施源器

腔內(nèi)近距離治療是將施源器放置于陰道和宮腔管中的治療，通過計(jì)劃系統(tǒng)在三維方向上對(duì)放射源停留的位置、時(shí)間進(jìn)行設(shè)置以達(dá)到劑量理想分布的目的。傳統(tǒng)宮頸癌標(biāo)準(zhǔn)化施源器由宮腔容器和陰道容器組成，臨床通常采用三管卵圓形施源器或兩管環(huán)形施源器進(jìn)行治療。然而，此類標(biāo)準(zhǔn)施源器在應(yīng)對(duì)巨大腫瘤或偏心性腫瘤時(shí)，常因梨形劑量分布限制，無(wú)法完全覆蓋靶區(qū)范圍，即便采用圖像引導(dǎo)三維后裝技術(shù)（Intracavitary Brachytherapy，ICBT）也不能避免施源器局限對(duì)治療效果的影響。隨著3D打印技術(shù)的不斷發(fā)展，基于3D打印的個(gè)體化腔內(nèi)施源器設(shè)計(jì)應(yīng)用是解決上述問題的理想途徑。相關(guān)研究證實(shí)，基于3D打印的個(gè)體化施源器能夠使施源器與病灶貼合更為緊密，可以有效避免出現(xiàn)高劑量熱點(diǎn)和低劑量冷點(diǎn)，特別是在治療腫瘤體積為50～90 cm3的病例時(shí)，其對(duì)于危及器官保護(hù)要優(yōu)于傳統(tǒng)施源器（圖1）[15-17]。同時(shí)對(duì)于治療術(shù)后陰道殘端復(fù)發(fā)腫瘤病例時(shí)，也優(yōu)于傳統(tǒng)柱狀施源器和雙管施源器。晏俊芳[10]研究指出，3D打印個(gè)體化施源器在治療術(shù)后陰道殘端復(fù)發(fā)腫瘤時(shí)，可使陰道上中段長(zhǎng)度整體延長(zhǎng)7.27%，表明其能顯著撐開陰道各方向褶皺，從而增加施源器與靶區(qū)組織的貼合面積，提高治療效果。有研究對(duì)比分析腫瘤直徑＞5 cm且偏心性生長(zhǎng)的局部晚期宮頸癌病例分別采用3D打印個(gè)體化施源器和傳統(tǒng)施源器接受后裝治療的劑量分布，結(jié)果表明，3D打印施源器劑量學(xué)優(yōu)勢(shì)更明顯[18]。陳文娟[19]指出，3D打印組和常規(guī)插入組的靶區(qū)參數(shù)和危及器官劑量均無(wú)顯著差異，但3D打印操作方法簡(jiǎn)單，且可縮短治療時(shí)間[19]。此外，絕大部分病例均采用直接將施源器置入陰道內(nèi)的方式進(jìn)行治療，部分案例存在隨陰道平滑肌蠕動(dòng)而導(dǎo)致針道傾斜、掉落的現(xiàn)象，進(jìn)而有學(xué)者指出應(yīng)在使用3D打印施源器的同時(shí)制作體膜固定裝置增加模板使用的穩(wěn)定性[19]。李寧[20]采用彈力帶固定患者腰部及模板兩翼，固定效果良好，舒適度高，且在治療期間和CT室轉(zhuǎn)運(yùn)患者的過程中未出現(xiàn)模板脫落的情況，見圖2。

圖1 3D打印模具實(shí)例[16]

圖2 3D打印的外固定裝置[20]

2.2 3D打印個(gè)體化插植模板

Huang等[21]研究指出，若僅使用腔內(nèi)施源器進(jìn)行治療，其劑量分布僅能滿足高危臨床靶區(qū)體積（High-Risk Clinical Target Volume，HR-CTV）＜16.1 cm3的靶區(qū)覆蓋要求，超過該體積會(huì)出現(xiàn)劑量不足的情況。而單純選擇組織間插植技術(shù)治療雖能達(dá)到劑量覆蓋范圍要求，但又會(huì)導(dǎo)致靶區(qū)中心劑量欠量，所以采用傳統(tǒng)施源器聯(lián)合組織間插植的近距離治療方式應(yīng)同時(shí)滿足提高宮頸腫瘤靶區(qū)中心劑量以及宮旁區(qū)域劑量曲線覆蓋程度的治療需求[22-23]。趙志鵬等[24]對(duì)外照射后宮旁受侵較大的ⅢB期宮頸癌患者采用了MR引導(dǎo)的自適應(yīng)放療技術(shù)，并根據(jù)患者個(gè)體情況變化應(yīng)用3D打印制作輔助插植模板結(jié)合標(biāo)準(zhǔn)施源器進(jìn)行治療，結(jié)果表明，均滿足臨床劑量要求，3D打印制作輔助插植模板結(jié)合標(biāo)準(zhǔn)施源器彌補(bǔ)了標(biāo)準(zhǔn)化施源器在治療體積腫瘤過大時(shí)劑量分布不足的缺點(diǎn)，見圖3。

圖3 3D-MAX軟件中設(shè)計(jì)施源器輔助模板（a）和3D打印輔助腔內(nèi)聯(lián)合組織間插植計(jì)劃劑量分布圖（b～d）[24]

宮頸癌組織間插植放療主要分為經(jīng)陰道插植放療和經(jīng)會(huì)陰部插植放療2種。宮頸腫瘤橫徑小于3 cm選擇經(jīng)陰道插植放療，而大于3 cm則選擇經(jīng)會(huì)陰部插植進(jìn)行劑量補(bǔ)充[25]。由于盆腔內(nèi)臟器位置復(fù)雜，不同進(jìn)針路徑的選擇會(huì)對(duì)治療預(yù)后、并發(fā)癥發(fā)生率存在顯著影響[11]，因此術(shù)前進(jìn)行預(yù)計(jì)劃評(píng)估，制定合理的插植進(jìn)針方案具有重要意義。然而，現(xiàn)階段組織間插植的主要操作方式仍是CT引導(dǎo)下的徒手插植，整個(gè)過程嚴(yán)重依賴操作醫(yī)生的個(gè)人經(jīng)驗(yàn)，無(wú)法達(dá)到進(jìn)針路徑與預(yù)計(jì)劃路徑的統(tǒng)一[26]。而早前應(yīng)用于肺部和前列腺腫瘤的共面插植模板技術(shù)，雖能提供中心點(diǎn)和參考坐標(biāo)系，實(shí)現(xiàn)了立體定向功能以輔助判斷進(jìn)針路徑，但由于插植路徑需遵循平行原則，會(huì)出現(xiàn)進(jìn)針路徑較長(zhǎng)、誤差偏大的問題，適于病灶規(guī)則且無(wú)危及器官阻擋靶區(qū)治療而較少應(yīng)用于宮頸腫瘤治療。隨著3D打印技術(shù)引入，緊貼患者皮膚、能適應(yīng)體表輪廓變化、可靈活選擇進(jìn)針路徑的非共面插植模板在宮頸癌插植放療中應(yīng)用，見圖4[26]。Kowalczyk等[27]研究表明，3D打印非共面插植模板可以有效降低引導(dǎo)模板的制作時(shí)間與成本，相比傳統(tǒng)共面模板使用3D打印非共面模板進(jìn)行粒子植入治療病例的最小外周劑量（覆蓋靶區(qū)內(nèi)的最小劑量）明顯提高，且2年總生存率和局部控制率分別提高到18.9%和23.3%[27]。極大程度上還原了預(yù)計(jì)劃劑量分布，同時(shí)也保證了治療安全性和有效性。

圖4 3D打印模板引導(dǎo)宮頸癌右腹股溝區(qū)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)粒子植入[26]

2.3 3D打印模型輔助插植手術(shù)規(guī)劃

組織間插植放療進(jìn)針的位置、角度、深度對(duì)于劑量分布有顯著影響，因此預(yù)計(jì)劃流程是組織間插植術(shù)前準(zhǔn)備中的重要步驟，其規(guī)劃優(yōu)劣直接影響治療效果。為提高腔內(nèi)和間質(zhì)近距離放療的教學(xué)質(zhì)量，在3D打印技術(shù)的支持下將宮頸腫瘤靶區(qū)和膀胱、直腸等危及器官制成實(shí)體模型以輔助操作者對(duì)進(jìn)針角度、深度進(jìn)行預(yù)測(cè)評(píng)估，從而得到最佳治療方案[28-29]。Campelo等[5]采用模塊化的設(shè)計(jì)，在不同部位之間設(shè)計(jì)連接裝置使整個(gè)模體中的危及器官和靶區(qū)可以根據(jù)不同的解剖特征進(jìn)行更換以滿足多種復(fù)雜病例的模擬，見圖5。此種方法更為直觀，并能提供一定的操作手感，對(duì)于多針道復(fù)雜插植病例操作更為友好。此外，3D打印技術(shù)還可制作變形膀胱、直腸模型，匹配變化充盈影像可以準(zhǔn)確評(píng)估膀胱、直腸等可變形危及器官體積改變對(duì)插植治療的影響，見圖6[30]。

圖5 3D打印的感興趣區(qū)[5]

圖6 3D打印的可變形骨盆模型[30]

由于缺少對(duì)放療醫(yī)師近距離放療的培訓(xùn)導(dǎo)致放療醫(yī)師缺少插植經(jīng)驗(yàn)，近年來近距離放療在臨床上的使用率持續(xù)下降。隨著3D打印技術(shù)和打印材料的發(fā)展，應(yīng)用不同材料制作的盆腔危及器官及靶區(qū)從外觀、紋理、彈性、CT值、回聲強(qiáng)度等特征上與人體組織基本上無(wú)差異。3D打印技術(shù)在輔助插植手術(shù)規(guī)劃模型中的應(yīng)用以一種經(jīng)濟(jì)高效的方式增加了放療醫(yī)生在宮頸癌近距離治療中的經(jīng)驗(yàn)積累和操作信心。

2.4 使用3D打印施源器進(jìn)行近距離放療的流程

有研究[31]根據(jù)不同病例情況總結(jié)了3D打印個(gè)體化施源器的使用流程：首先用浸濕的薄紗布填充陰道進(jìn)行CT掃描，醫(yī)生在CT圖像上勾畫CTV，物理師測(cè)量從施源器表面到CTV邊緣的病變厚度，＜1 cm時(shí)設(shè)計(jì)腔內(nèi)近距離放療施源器，≥1 cm時(shí)設(shè)計(jì)組織間插植聯(lián)合腔內(nèi)近距離放療施源器。3D打印完成并消毒后將施源器置入陰道再進(jìn)行CT、MRI掃描，醫(yī)生在融合的圖像上進(jìn)行靶區(qū)勾畫，物理師估算施源器插入后從其表面到CTV邊緣的準(zhǔn)確深度，達(dá)到預(yù)計(jì)劃標(biāo)準(zhǔn)后醫(yī)生使用3D打印施源器進(jìn)行近距離放療。

3 總結(jié)與展望

盡管3D打印技術(shù)在宮頸腫瘤近距離放療中表現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景，但仍存在亟待解決的問題：① 復(fù)雜宮頸腫瘤需要多模態(tài)影像支持、治療前合理預(yù)計(jì)劃設(shè)計(jì)以及嚴(yán)格質(zhì)控驗(yàn)證等環(huán)節(jié)配合問題，同時(shí)目前專職的醫(yī)工交互人才較少，重建圖像和模型設(shè)計(jì)不能滿足醫(yī)療需求且對(duì)于成品質(zhì)量行業(yè)內(nèi)未形成統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)[32]；② 每例患者所用模具都需進(jìn)行個(gè)體化設(shè)計(jì)，設(shè)計(jì)費(fèi)用增加；③ 3D打印技術(shù)在宮頸癌近距離放療中的應(yīng)用相比于齒科和外科落后，無(wú)專業(yè)軟件與計(jì)劃系統(tǒng)相銜接，制作過程相對(duì)繁瑣，模具設(shè)計(jì)過程中可能存在數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換問題；④ 目前臨床尚無(wú)關(guān)于3D打印技術(shù)收費(fèi)及報(bào)銷標(biāo)準(zhǔn)，相關(guān)治療費(fèi)用如何收取仍是棘手問題。以上問題是制約3D打印技術(shù)在宮頸腫瘤近距離治療普及應(yīng)用的重要因素。

在存在的諸多問題中，3D打印個(gè)性化醫(yī)療器械制作標(biāo)準(zhǔn)的制定至關(guān)重要：① 標(biāo)準(zhǔn)是醫(yī)療器械管理的規(guī)范，相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的制定既可以完善醫(yī)療器械管理體系，減少醫(yī)院及患者的使用風(fēng)險(xiǎn)，又可以使相關(guān)監(jiān)管部門有效行使監(jiān)管職責(zé)，同時(shí)也將促進(jìn)3D打印相關(guān)企業(yè)與臨床工作者的便利合作；② 相關(guān)法規(guī)中關(guān)于使用3D打印醫(yī)療器械法律責(zé)任的劃分需要相關(guān)部門的關(guān)注，現(xiàn)行的醫(yī)療器械法規(guī)對(duì)象基本是醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)，但目前宮頸癌個(gè)體化醫(yī)療器械基本上是醫(yī)院科室或?qū)嶒?yàn)室桌面打印機(jī)制作，阻礙了設(shè)計(jì)成品在臨床中的使用；③ 有效的獎(jiǎng)勵(lì)措施和知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)可以加快創(chuàng)新型產(chǎn)品的上市步伐，在此基礎(chǔ)上將醫(yī)生納入3D打印產(chǎn)品制作流程的監(jiān)管人，有利于調(diào)動(dòng)醫(yī)生的積極性并加速相關(guān)成果的臨床轉(zhuǎn)化速度。

3D打印技術(shù)作為精準(zhǔn)放療治療的一種新手段，其應(yīng)用發(fā)展會(huì)給宮頸癌近距離治療帶來了巨大改變。相比于標(biāo)準(zhǔn)化施源器，3D打印個(gè)體化施源器能貼合病灶，有顯著劑量學(xué)優(yōu)勢(shì)；同時(shí)，3D打印技術(shù)也改變了近距離組織間插植方式，減少了對(duì)治療操作者的經(jīng)驗(yàn)依賴，實(shí)現(xiàn)了插植效果的可預(yù)見性。隨著新材料、新技術(shù)、新方法等研究進(jìn)展以及相關(guān)醫(yī)療標(biāo)準(zhǔn)出臺(tái)，3D打印技術(shù)將在宮頸腫瘤近距離治療領(lǐng)域中得到越來越廣泛的應(yīng)用普及，促進(jìn)宮頸腫瘤的精準(zhǔn)放療。