影像組學在精神分裂癥疾病中的應用進展

付紅江，馬金楊，李振山，楊世杰，梁智博，陳苗，張崗

1.內蒙古民族大學 呼倫貝爾臨床醫學院，內蒙古 呼倫貝爾 021000；2.呼倫貝爾市人民醫院 影像科，內蒙古 呼倫貝爾 021000

引言

精神分裂癥是一種常見的精神障礙疾病，臨床表現為嚴重的精神活動異常，目前發病機制尚不明確，且難以治愈。因此，臨床上亟需一種客觀并且可量化的標準，以對精神分裂癥的病因進行診斷、預測及評估治療效果。影像組學的出現為精神分裂癥的診治提供了新的方向，對增強該病臨床診斷客觀性、指導個體化治療及預后評價均具有重要意義，其主要利用計算機軟件高通量地從醫學影像中提取定量特征，然后利用統計學和/或計算機學習的方法，篩選出最具價值的影像學特征，為臨床診斷和評估精神分裂癥提供客觀而準確的影像學分析方法[1]，具有較好的臨床應用價值。本文旨在綜述精神分裂癥的流行病學、發病機制、影像組學定義和分析方法，以及影像組學在精神分裂癥的應用現狀，以期為該病的早期診斷和治療提供新的思路及參考。

1 精神分裂癥的概述

精神分裂癥是一種遺傳和/或環境因素引起的大腦發育障礙[2]，通常在青春期或成年早期發病，極大地影響了人們的生活質量和工作能力，患者具有妄想、幻覺、說話混亂、行為混亂和消極癥狀（冷漠、快感乏力、冷漠、情感遲鈍等）等特征，其中，認知障礙已成為精神分裂癥患者殘疾的主要特征[3]。主流上關于精神分裂癥的發病機制主要有神經遞質異常、基因位點與表觀異常、免疫異常及神經發育異常4種假說[4-9]。因此，對于診斷精神分裂癥，精神科醫生仍主要根據患者的行為和癥狀報告的評估，尚無客觀的生物學測量（生物標志物）可用于為診斷或治療決策提供信息，準確診斷精神分裂癥仍具有挑戰性。然而，當前臨床實踐需要一些反映其神經生物學底物的客觀、定量和特異性的生物標志物用于指導診斷和治療。功能性磁共振成像（Functional Magnetic Resonance Imaging，fMRI）為精神分裂癥的神經影像學基礎積累了越來越多的證據，提高了了解這種精神疾病病理生理學特征的可能性，為基于MRI的影像組學在精神分裂癥應用奠定了基礎[10]。

2 影像組學的產生及發展

影像組學又稱為放射組學，其概念首次由Lambin等[11]提出，定義為采用高通量技術從放射圖像中提取成像特征，創建可利用的數據庫，是一種基于影像學特征提取其多維度和多模態的特征，并結合機器學習等影像處理方法對疾病進行診斷的新模式，影像組學的出現代表了醫學成像的評估從一個描述性、定性學科到預測性、定量學科的演變[12-13]。

在神經系統疾病領域，由于影像組學提取特征的深度和廣度，影像組學對腦區等相關疾病的診斷、預后評估均被廣泛應用。2013年，有研究表明神經腫瘤的影像組學為早期腦腫瘤檢測、檢測及診斷提供了工具，使檢測神經腫瘤的生物學行為成為可能[14]。2015年，Khondoker等[15]研究結果證明，影像組學在阿爾茨海默病的早期干預上，具有一定的應用價值。2017年，Qin等[16]對術前預測膠質瘤研究中，表明影像組學在術前預測膠質瘤病理類型上有重要臨床價值。Yu等[17]對影像組學對預測異檸檬酸脫氫酶1（Isocitrate Dehydrogenase 1，IDH1）的研究中，證明IDH1的狀態與膠質瘤的發生、治療和預后高度相關，而MRI作為基礎無侵入性的影像組學技術在膠質瘤的臨床應用是研究熱點[18]。2017年，Kim等[19]研究發現，部分阿爾茨海默病相關基因變異與內嗅皮質厚度相關，這些特性在影像組學上可以體現，如識別基因組遺傳變異和腦表型的關系之后，通過擬合高通量影像組學數據，可建立有一定預測效能的模型。2018年，Bae等[20]研究證明，影像組學MRI表型與臨床特征和遺傳圖譜結合能夠改善膠質母細胞瘤患者的生存預測。2019年，何建風等[21]對141例患者共174個組學特征的研究中，證明影像組學在腦血管疾病診治中的價值，對探索腦血管疾病的危險因素的表征提供了新思路。柳琳[22]研究證實，將異常皮層特征作為影像組學特征與疾病診斷聯系，可以形成一種利用多變量計算和多維模式管理精神分裂癥的有價值方法。

3 影像組學的工作流程

影像組學的數據分析主要包括4個步驟：① 圖像數據獲取，即主要通過CT、MRI、PET等影像檢查進行圖像的提??；② 圖像分割，即對圖像感興趣區部位進行分割并計算出影像組學特征，然而，影像組學在針對腫瘤邊界不清及一些復雜疾病研究中仍存在圖像分割及計算障礙，故發展自動化、可重復的醫學圖像分割算法尤為重要，目前常用的分割算法包括水平設置法、區域增長法、動態輪廓（蛇形）算法、圖像切割法以及半自動分割法等[23]；③ 圖像特征提取與量化，即提取感興趣區域影像特征，包括形狀特征、一階直方圖特征、二階直方圖或紋理特征等，分析這些特征的有效性需要滿足3個條件，包括病理學相關、高度可重復性和信息量豐富且非冗余[24]；④ 圖像特征提取和建立預測模型，即對高維特征數據進行降維，根據變量的相關性或穩定程度制定符合的評分標準，以此標準對變量進行篩選，再通過運用相關機器學習算法將提取到的定量影像特征用于疾病診斷和分類。影像組學通過高通量地提取大量影像信息，實現病變感興趣區圖像分割、特征提取與模型建立，憑借對海量影像數據信息的挖掘、預測和分析來輔助醫師對疾病做出最準確的診斷[25]，能為患者的個體化治療提供參考依據。

4 影像組學在精神分裂癥疾病中的應用價值

4.1 影像組學在精神分裂癥診斷及分類中的價值

研究表明，精神分裂癥的異質性強且無共性病灶，因此影像組學對診斷精神分裂癥仍處于不斷探索的階段[22]。在2016年，Skatun等[26]采用靜息態網絡在獨立的訓練集和測試集中對精神分裂癥進行的分類具有較高的準確性，說明影像組學在找到確定的影像學特征前提下，能夠用于精神分裂癥的診斷和鑒別。柳琳[22]將影像組學研究策略與技術應用到精神分裂癥初步診斷中，結合影像組學探究這些腦生物學標記物是否具有預測性，證明影像組學研究方法可以為精神分裂癥診斷提供一種客觀且可量化的依據。通過影像組學分析發現大腦形態計量學改變在注意缺陷多動障礙患者和HCs患者之間具有一定差異[27]。Cui等[28]研究了功能性連接生物標志物是否使用影像組學方法來定義精神分裂癥，證明了通過功能連接診斷精神分裂癥的有效放射組學方法具有較高的準確性，同時能夠改善精神分裂癥的客觀診斷，而通過功能連通性特征應用于疾病定義，有助于指導精神分裂癥的臨床治療，從而實現精神分裂癥的客觀個體化診斷。而海馬亞區的放射特征可能是鑒別精神分裂癥的有用生物標志物[29]。Bang等[30]針對胼胝體的T1加權和擴散張量圖像的放射組學特征研究得知，從胼胝體中選取的影像學特征的多參數放射組學模型可以提供一種新的方法來改善精神分裂癥的診斷，具有良好的臨床適用性，可以支持精神分裂癥的客觀診斷并提高對其神經生物學的理解。

4.2 影像組學在精神分裂癥治療中的應用現狀

抗精神病藥物治療是精神分裂癥首選的治療措施，但使用標準的抗精神病藥物治療后，仍有部分患者未顯示出明顯的臨床改善。鞏婕[31]從影像角度證明神經影像學特征可能是精神分裂癥電休克治療（Electroconvulsive Therapy，ECT）應答的潛在預測標志物，使得影像組學方法在精神分裂癥治療及評估預測中發揮作用成為了可能。Cui等[32]通過丘腦特征識別精神分裂癥和預測早期治療反應的影像組學方法，并具有相當的準確性，基于丘腦的分類有望應用于精神分裂癥的定義和治療選擇；此外，利用從額顳葉灰質和白質結構提取的放射特征進行模式識別，可以預測精神分裂癥患者對ECT的反應[32]，這些發現可能有助于臨床醫生確定精神分裂癥患者對ECT的反應程度，并幫助他們制定治療決策。Gong等[33]采取ECT聯合抗精神病藥后，分別對28例和29例有反應者和無反應者提取灰質特征并進行比較，結果顯示，基于放射組學的大腦結構特征可以預測精神分裂癥患者對ECT聯合抗精神病藥物的反應，但精神分裂癥患者經ECT系列治療后的縱向差異亟待進一步努力。

5 基于影像組學/機器學習構建精神分裂癥疾病的精準醫療研究進展

精準醫療是指通過了解個體內疾病的發生和發展過程，制定適合自身的診斷、治療及預防方法。影像組學憑借在特征選擇和分類方面的優異性能，被認為是醫學成像和個性化醫學之間的橋梁[34]。盡管影像組學在非癌癥領域缺乏常規特征的提取，但基于神經成像的測量方法是影像組學/機器學習可以提取的特征。以精神分裂癥為例，影像組學/機器學習方法在疾病定義、抗精神病藥物（Antipsychotics，AP）或ECT反應的診斷和預測方面具有潛在的應用價值[31-32]。

研究表明[35]，通過影像組學/機器學習和神經影像學構建的精神疾病的精準醫學，對精神分裂癥診斷、治療及預測方面具有多種優勢，例如，具有生物學基礎（結構/功能）、治療預測的擴展 （antipsychotics，APs/ECT）和驗證方法。但該領域存在諸多關鍵挑戰：首先，目前大多數分類研究都將臨床診斷視為“金標準”，而通過影像學檢查（MRI等）或精神病理學試圖打破經典診斷的界限，建立基于生物信息的疾病分類[36]；其次，許多新穎的機器學習模型，例如，生成對抗網絡（Generative Adversarial Networks，GANs），已應用于該領域的大型多中心MRI數據[37]。如何提高影像組學特征的可重復性和診斷準確性[38]，以及基于神經影像學的影像組學/機器學習方法的進步，人們如何準確檢測疾病、治療和預測治療反應等，并將其效能運用到最大化，被認為是對精神障礙精準醫學的重要發展方向。

6 總結與展望

影像組學作為近年來新興的學科，被認為是診斷精神分裂癥最有前景的研究領域之一。影像組學在精神分裂癥診斷中突破了傳統影像依賴診斷醫師的主觀性及局限性，對增強該病臨床診斷客觀性、指導個體化治療及預后評價均具有重大意義，并取得了一定進展，但尚不能滿足臨床對該病的診治需求。目前，影像組學方法仍需要進一步完善，例如，在圖像分割過程中使用的自動及半自動的方法并沒有明確標準化，可能對研究結果造成影響，研發可靠且可重復的全自動的分割方法尤為重要。隨著人工智能、醫學圖像數據處理技術取得巨大進步，為影像組學不斷完善及發展提供了契機；結合新的機器學習模型對多模式成像數據集進行多變量分析，可能在個體水平上對精神分裂癥和其他精神疾病提供更好的診斷和預測價值。影像組學研究試圖打破界限，傾向于探索精神障礙的跨診斷特征，轉變未來對精神障礙診斷和治療選擇的指導，未來有望使用影像組學和診斷模型對微觀組織特征進行評估，提高管理精神分裂癥患者的臨床實踐質量。