降糖藥對糖尿病患者骨代謝的影響

高 浩

六安市中醫(yī)院內(nèi)分泌科，安徽 六安 237000

糖尿病是內(nèi)分泌系統(tǒng)的代表性疾病，對全身各個系統(tǒng)器官都有或多或少的影響。近年來患有2型糖尿病（diabetes mellitus type 2，T2DM）的患者數(shù)量一直在增加，隨著人們對糖尿病認(rèn)識的加深，對其相關(guān)并發(fā)癥的研究也更趨深入。研究［1］表明，T2DM 患者的脆性骨折風(fēng)險(xiǎn)很高。同時，隨著人口老齡化，骨質(zhì)疏松是緊隨于心血管疾病和糖尿病之后的世界第三大慢性疾病。骨質(zhì)疏松常與更普遍存在于老年人中的T2DM 并存，而骨折是臨床上常見的并發(fā)癥之一，直接成為影響現(xiàn)在老年人生活質(zhì)量的一個重要因素。因此，兩種疾病的相互關(guān)系越來越得到眾多學(xué)者的關(guān)注。目前降糖藥物仍是控制糖尿病患者血糖的一線藥物，考慮到糖尿病本身對骨折風(fēng)險(xiǎn)有影響，對降糖藥物的選擇更應(yīng)該考慮其對骨代謝的影響，即使不能對骨代謝起到保護(hù)作用，也至少不能有消極影響。本文將對臨床常用降糖藥物，包括腸促胰素類似物、磺脲類藥物（sulfonylureas，SUs）、鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 （sodium-glucose cotransporter 2，SGLT-2）抑制劑、雙胍類（biguanides）、噻唑烷二酮類藥物（thiazolidinediones，TZDs）以及胰島素對骨代謝的影響綜述如下。

1 SUs對骨代謝的影響

SUs 主要通過作用于β 細(xì)胞膜上ATP 敏感的鉀離子通道，進(jìn)而刺激胰島素分泌，發(fā)揮其降糖作用，是最早的口服降糖藥物。一項(xiàng)多變量條件的研究表明磺脲類藥物可能會增加T2DM 老年患者髖關(guān)節(jié)骨折風(fēng)險(xiǎn)［2］，SUs 主要的副作用是低血糖，但并未證實(shí)骨折風(fēng)險(xiǎn)與低血糖、跌倒之間的相互關(guān)系。而在另一項(xiàng)養(yǎng)老院居民中開展的回顧性研究證實(shí)，SUs 使用引起的跌倒及骨折率并不高于雙胍類藥物［3］。此外，有研究［4］顯示，格列美脲對圍絕經(jīng)期的女性糖尿病患者雖有良好的糖脂代謝的調(diào)節(jié)作用，但無明顯骨代謝影響。

2 雙胍類對骨代謝的影響

二甲雙胍（metformin，MET）是目前控制糖尿病患者血糖中應(yīng)用最廣泛的一線降糖藥物，其通過激活一磷酸腺苷活化的蛋白激酶（adenosine monophosphate-activated protein kinase，AMPK）信號系統(tǒng)增加外周組織對胰島素代謝調(diào)節(jié)的敏感性這一藥理機(jī)制，降低血糖。MET 能通過抑制骨吸收和刺激骨小梁中的骨形成來預(yù)防類固醇性糖尿病誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松［5］。有關(guān)研究［6］表明，MET 通過抑制GSK3β活性促進(jìn)了間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cells，MSCs）的成骨細(xì)胞分化，GSK3β 是一種調(diào)節(jié)開關(guān)，在許多重要生物過程，包括細(xì)胞存活和成骨分化涉及的各種信號通路中起著至關(guān)重要的作用，而AMPK 在MET 抑制GSK3β中起著重要作用。一項(xiàng)動物研究發(fā)現(xiàn)，MET可以促進(jìn)大鼠脂肪組織（rat adipose tissue，rASCs）向骨形成細(xì)胞的分化，而在未分化的rASC 中，關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子AMPK被MET 顯著激活。此外，其還可以加速骨愈合［7］。另外，MET可以減輕生酮飲食引起的骨丟失［8］。近年來的研究雖越來越傾向于MET對骨代謝有積極作用，但其機(jī)制依然尚不明確。

3 TZDs對骨代謝的影響

TZDs 也是通過增加外周組織對胰島素的敏感性來降低血糖。與MET不同，其作用于過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisomeproliferator-activated-receptor - gamma，PPARγ）。在骨髓中，TZDs 激活PPAR-γ 致使多能干細(xì)胞向脂肪細(xì)胞增生、分化，從而成骨細(xì)胞分化受到抑制，致使骨量減少或骨質(zhì)疏松。袁寧等［9］對臨床64 例T2DM 患者的骨密度研究發(fā)現(xiàn)，T2DM 患者使用羅格列酮治療后可能會促進(jìn)骨量丟失，進(jìn)一步加速骨質(zhì)疏松的進(jìn)展。此外，有研究［10］提示骨丟失及骨骼脆性增加由長期使用TZDs 所致，特別在女性患者中，直接影響骨的生成。吡格列酮是另一種常用TZDs 藥物，有關(guān)研究表明，在使用吡格列酮一年時間內(nèi)，骨髓脂肪含量隨其增加而增加，受試者的骨髓脂肪含量與總髖骨密度（bone mineral density，BMD）呈顯著的負(fù)相關(guān)，說明吡格列酮影響骨代謝并可以使T2DM 患者骨折風(fēng)險(xiǎn)增加［11］。邸倩等［12］對不同劑量的吡格列酮治療鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠股骨和腰椎生物力學(xué)性能進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究，結(jié)果顯示，高劑量的吡格列酮可能引起骨量降低，導(dǎo)致骨力學(xué)性能下降，而骨力學(xué)下降還可能與骨的空間微結(jié)構(gòu)破壞包括骨小梁變細(xì)、斷裂和骨構(gòu)成成分的變化有關(guān)，從而增加骨折風(fēng)險(xiǎn)。

4 腸促胰素類似物對骨代謝的影響

胰高血糖素樣肽-1（glucagon like peptide-1，GLP-1）受體激動劑和二肽基轉(zhuǎn)移酶Ⅳ（dipeptide peptidase Ⅳ，DDP-Ⅳ）抑制劑是腸促胰素類似物的代表性藥物。腸道L細(xì)胞分泌的GLP-1 主要生物作用不僅包括刺激β 細(xì)胞葡萄糖介導(dǎo)的胰島素合成和分泌，而且對胰高血糖素的分泌也具有抑制作用。兩者降糖的機(jī)制分別為激動GLP-1受體和抑制DPP-Ⅳ活性。DPP-Ⅳ活性的減弱使得GLP-1 失活程度降低，進(jìn)而延長GLP-1作用時間。

同時，GLP-1 受體激動劑可以有效提高骨密度并改善骨質(zhì)量，主要是通過促進(jìn)骨形成并減少骨吸收而作用于骨組織，據(jù)報(bào)道，GLP-1 可以通過膜受體直接作用于培養(yǎng)的成骨細(xì)胞，促進(jìn)成骨分化為骨髓基質(zhì)細(xì)胞［13］。而現(xiàn)在臨床使用的不同的GLP-1受體激動劑治療相關(guān)的骨折風(fēng)險(xiǎn)存在差異，有研究［14］顯示，艾塞那肽可通過IGF-1r/PI3K/AKT 途徑改善衰老成骨細(xì)胞的增殖，對老年骨質(zhì)疏松癥的治療有積極的意義。此外，另一項(xiàng)研究［15］表明，艾塞那肽能夠通過p38MAPK 通路，減少Caspase-3 蛋白并促進(jìn)Cyclin D1蛋白的生成，促進(jìn)棕櫚酸鈉抑制的成骨細(xì)胞活力的修復(fù)，抑制成骨細(xì)胞的凋亡。焦悅等［16］通過對貝那魯肽治療糖尿病骨轉(zhuǎn)換的觀察研究發(fā)現(xiàn)，與胰島素治療相比，貝那魯肽治療能夠更好地調(diào)節(jié)糖尿病患者骨轉(zhuǎn)換，改善血清骨代謝指標(biāo)，骨質(zhì)疏松發(fā)生率小，為骨質(zhì)疏松的治療增添了新思路。而利拉魯肽可通過GLP-1 受體激活cAMP / PKA /β-連環(huán)蛋白和PI3K / Akt /GSK3β 途徑，血清剝奪誘導(dǎo)的成骨細(xì)胞MC3T3-E1 細(xì)胞的凋亡被抑制［17］。馬敬弟等［18］臨床研究發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽不僅可有效控制血糖、降低體重，改善胰島功能，且能有效促進(jìn)骨代謝指標(biāo)的升高。

有關(guān)DPP-4抑制劑對骨折風(fēng)險(xiǎn)影響的數(shù)據(jù)也是相互矛盾的。與SUs 或胰島素相比，DPP-4 抑制劑與脆性骨折風(fēng)險(xiǎn)增加無關(guān)，然而，與TZDs 類藥物相比，其風(fēng)險(xiǎn)是降低的［19］。有研究［20］表明，西格列汀能促進(jìn)T2DM 患者的胰島功能修復(fù)，加速骨細(xì)胞的形成，增強(qiáng)骨能力，使血清Cathe K 與β－CTx 含量水平下降，使TPINP 水平升高。曾女齊等［21］通過對利格列汀治療初發(fā)T2DM 患者的骨代謝研究證實(shí)，利格列汀對骨重建過程有直接影響，可以通過誘導(dǎo)骨形成蛋白2 表達(dá)促進(jìn)骨形成，改善骨代謝，增加骨密度。對于腸促胰素類似物對骨代謝的影響，無論是機(jī)制還是臨床作用，都尚需進(jìn)一步的研究來闡明。

5 SGLT-2對骨代謝的影響

SGLT-2 抑制劑通過抑制近端腎小管重吸收葡萄糖，尿中葡萄糖的排泄增加來降低血漿葡萄糖濃度。卡格列凈能有效控制血糖，但只能糾正部分高血糖時引起的骨缺損［22］。而有臨床研究［23］顯示，卡格列凈可增加骨折風(fēng)險(xiǎn)。此外，有基礎(chǔ)研究［24］表明，達(dá)格列凈能有效改善骨形成部位的骨質(zhì)屬性和調(diào)節(jié)基質(zhì)生物力學(xué)的趨勢，但未能在全骨水平上有效地提高骨強(qiáng)度。而有臨床研究［25］顯示，達(dá)格列凈對于體型超重的糖尿病與胰島素治療相比在控制血糖的基礎(chǔ)上不僅能減輕體重，且具有不影響患者肌肉含量和骨礦含量的優(yōu)勢。但目前無論臨床研究或是動物實(shí)驗(yàn)對于SGLT-2 藥物研究局限性較多，仍需進(jìn)一步加強(qiáng)試驗(yàn)研究。

6 胰島素對骨代謝的影響

在1 型糖尿病患者中，胰島素是目前治療糖尿病控制血糖最有效、最重要的手段。同時，以胰島素分泌不足為主的T2DM 晚期病人也是以胰島素治療的指征。成骨細(xì)胞膜上存在胰島素受體（insulin receptor substrate，IR），體內(nèi)胰島素減少會抑制成骨細(xì)胞骨基質(zhì)合成及攝取葡萄糖，導(dǎo)致骨密度減低，增加骨折風(fēng)險(xiǎn)。有臨床研究［26］表明，使用胰島素治療的絕經(jīng)后T2DM 患者腰椎骨密度是未使用胰島素患者的2.4倍。趙進(jìn)峰等［27］研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)胰島素治療后糖尿病兔模型的骨改建基本恢復(fù)正常，進(jìn)一步促進(jìn)骨性結(jié)合，提高骨接觸率、增加骨密度。皮艷等［28］通過對骨折組和無骨折組的T2DM 患者進(jìn)行治療前后的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，穩(wěn)態(tài)模型—胰島素抵抗指數(shù)（homeostasis model assessment for insulin resistance ，HOMA-IR）值越高，血糖水平和骨折發(fā)生率也越高。研究證實(shí)胰島素抵抗能夠抑制T2DM 患者骨形成，由此骨強(qiáng)度的降低使得骨折風(fēng)險(xiǎn)顯著提高。成纖維細(xì)胞生長因子23（fibroblast growth factor 23，F(xiàn)GF-23）可作為T2DM 合并骨質(zhì)疏松的早期監(jiān)測指標(biāo)，胰島素抵抗時FGF-23水平下降，鈣磷代謝紊亂影響骨代謝，加快骨質(zhì)疏松的進(jìn)展。

實(shí)驗(yàn)室研究報(bào)道了胰島素治療對骨骼的合成代謝作用，但許多臨床研究表明，長期使用胰島素與T2DM 患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。到目前為止，還沒有進(jìn)行任何隨機(jī)對照試驗(yàn)來評估胰島素治療對糖尿病患者骨骼健康的影響，這就很難得出這種風(fēng)險(xiǎn)是否與疾病嚴(yán)重程度或持續(xù)時間、低血糖風(fēng)險(xiǎn)或由于低血糖導(dǎo)致跌倒風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，因此，尚需要精心設(shè)計(jì)的長期隨訪隨機(jī)對照試驗(yàn)來探討胰島素對骨折風(fēng)險(xiǎn)的影響。

7 小結(jié)

T2DM 患者骨折風(fēng)險(xiǎn)增加，但對于骨折風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測缺乏有效的指標(biāo)，現(xiàn)在暫無與T2DM 患者骨質(zhì)疏松癥的診斷與治療相關(guān)的循證建議。對于抗糖尿病藥物如磺脲類、MET、GLP-1 受體激動劑對骨代謝都是有積極作用的，胰島素本身有促進(jìn)骨合成代謝的作用，但目前尚缺乏有效的臨床對照研究排除其他因素的影響，探討胰島素的使用對T2DM 患者骨折風(fēng)險(xiǎn)的影響。而TZDs 類藥物能降低骨密度，抑制成骨細(xì)胞生成，增加骨折風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)謹(jǐn)慎使用。DPP-Ⅳ抑制劑及SGLT-2 抑制劑對骨代謝的影響尚無明確定論，尚在研究之中。我們需在今后的臨床工作中注意觀察、記錄患者使用降糖藥物與骨質(zhì)疏松、骨折是否有相關(guān)性，為臨床研究提供一定的理論依據(jù)。