核苷（酸）類藥物聯合干擾素治療乙型肝炎表面抗原低水平患者的療效及安全性評估

翁丹丹，陳龍達，徐勛，黃冠成

目前慢性乙型病毒性肝炎（CHB）抗病毒藥物主要有核苷（酸）類藥物（NAs）和干擾素（IFN）[1]，NAs具有良好的耐受性，給藥方式（口服）方便快捷，是目前國內外大部分乙型肝炎病毒（HBV）感染患者首選的抗病毒方案[2]。然而NAs治療也存在一定的弊端，絕大多數患者需要長期服藥、血清學應答/轉換率較低，部分患者仍有肝細胞肝癌（HCC）發生[3]。聚乙二醇干擾素（Peg-IFN）是通過抗病毒及加強宿主免疫反應達到其治療CHB的作用[4]，然而對于乙型肝炎E抗原（HBeAg）陽性/陰性的CHB初治患者使用Peg-IFN治療僅8%能實現乙型肝炎表面抗原（HBsAg）清除[5]。無論是Peg-IFN，還是NAs均無法徹底清除HBV，達到真正意義上的治愈[6]。因此，通過合理組合使用現有的抗病毒藥物，實現HBV感染的“功能性治愈”是現階段可及的更高治療目標[7]。本研究將已使用恩替卡韋（ETV）或富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）治療的HBV感染者和非活動性HBsAg攜帶者作為研究對象，對其行ETV/TDF聯合Peg-IFN-或Peg-IFN-單藥治療，旨在探討其療效及安全性。報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2019年1月至2021年12月浙江省余姚市人民醫院收治的HBV感染患者250例，其中男129例，女121例；年齡18～60歲，平均（43.4±9.0）歲；HBsAg水平0.5～487.19 IU/ml，平均（247.88±40.15）IU/ml。納入標準：（1）符合《中國慢性乙型肝炎防治指南》中[8]HBV感染的診斷標準；（2）意識清晰，溝通良好，能夠較好配合臨床用藥治療和完成相關檢查，治療依從性良好；（3）臨床資料完整。排除標準：（1）有IFN治療禁忌證或過敏者；（2）合并有甲型、丙型、丁型、戊型肝炎，肝硬化，酒精性肝病，自身免疫性肝病，代謝性肝病等除CHB外的其他類型肝病者；（3）HIV感染，惡性腫瘤，嚴重心、肺、腎功能障礙者；（4）未控制的糖尿病及甲狀腺疾病者；（5）處于妊娠期、哺乳期及合并精神疾病者。治療期間發生如下臨床事件時提前終止：（1）肝功能衰竭；（2）肝硬化程度加重或惡化，肝硬化失代償；（3）嚴重藥物不良反應；（4）死亡。本研究經余姚市人民醫院醫學倫理委員會審核批準，符合赫爾辛基宣言的規定，所有治療措施和樣本收集均在患者知情同意下進行。

1.2 分組 250例患者中，50例為非活動性HBsAg攜帶者，僅采用Peg-IFN-治療（Peg-IFN-單藥治療組），而有5例因藥物不良反應無法耐受而停止治療，予以剔除，最終入組45例，HBsAg水平為（247.63±38.15）IU/mL。Peg-IFN-單藥治療組除滿足上述納入和排除標準外，還同時滿足：HbsAg≤500 IU/ml，血清HBV DNA定量＜100 IU/ml。

余200例患者按照治療方案的不同分為ETV聯合Peg-IFN-治療組、TDF聯合Peg-IFN-治療組、ETV單藥治療組及TDF單藥治療組，各50例。因無法耐受藥物不良反應或者自行停藥中途停止治療，ETV聯合Peg-IFN-治療組、TDF聯合Peg-IFN-治療組、ETV單藥治療組及TDF單藥治療組分別退出3例、4例、2例及2例，最終分別入組47例、46例、48例及48例，HBsAg水平分別為（248.26±38.49）IU/ml、（249.03±38.55）IU/ml、（246.13±39.06）IU/ml 及（245.77±37.03）IU/ml。上述4組患者還同時滿足：正在接受ETV或TDF治療達1年以上，HBsAg≤500 IU/ml，血清HBV DNA定量＜100 IU/ml，HBeAg陽性或陰性。

1.3 治療方法 Peg-IFN-單藥治療組：經腹部皮下注射Peg-IFN-注射液（廈門特寶生物工程股份有限公司，國藥準字：S20160001，規格180g：0.5 ml）180g/次，1次/周，持續治療48周。ETV單藥治療組：口服ETV（中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準字：H20052237，規格：0.5 mg/片），0.5 mg/次，1次/d，治療時間為48周。TDF單藥治療組：口服TDF（天津葛蘭素史克有限公司，國藥準字：H20080319，規格：300 mg/片），300 mg/次，1次/d，治療時間為48周。ETV聯合Peg-IFN-治療組及TDF聯合Peg-IFN-治療組在原有ETV或TDF治療的基礎上，聯合Peg-IFN-進行治療（方法同Peg-IFN-單藥治療組）。

1.4 觀察指標（1）血常規指標。治療12、24、36及48周比較5組白細胞計數（WBC）、粒細胞計數（NEUT）、血紅蛋白（HBG）及血小板計數（PLT）水平。（2）肝功能指標。治療12、24、36及48周采用Olympus AU2700全自動生化分析儀檢測5組丙氨酸氨基轉移酶（ALT）及天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）水平。（3）HBsAg檢測。初始治療，治療12、24、36及48周檢測5組外周血HBsAg水平，采用美國雅培Abbott AxSYM System全自動化學發光酶免分析儀或羅氏公司的自動電化學發光定量免疫分析法。比較5組不同時間點的HBsAg水平，HBsAg清除率及HBsAg血清轉換率，其中HBsAg＜0.05 IU/ml為HBsAg清除，抗-HBs＞10 IU/mL視為HBsAg血清學轉換。（4）觀察5組治療期間的不良反應發生情況，包括發熱、頭痛、乏力、惡心嘔吐、脫發、粒細胞減少及骨髓抑制等。（5）治療后48周按照是否達到“功能性治愈”標準將患者分為功能性治愈組和非功能性治愈組，分析功能性治愈的影響因素。功能性治愈：有限療程的抗病毒治療后獲得持續的HBsAg以及HBV DNA清除，伴或不伴抗HBsAg血清學轉換，肝臟損傷得到改善以及后續發生HCC的風險降低。

1.5 統計方法 數據采用SPSS 17.0軟件處理，計量資料采用均數±標準差表示，多組間比較采用F檢驗，多重比較采用LSD-t檢驗；計數資料采用2檢驗。影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 血常規指標變化 ETV聯合Peg-IFN-治療組與ETV單藥治療組，TDF聯合Peg-IFN-治療組與TDF單藥治療組治療12、24、36及48周的WBC及PLT水平差異均有統計學意義（t≥2.69，均P＜0.05）。ETV聯合Peg-IFN-治療組與ETV單藥治療組，TDF聯合Peg-IFN-治療組與TDF單藥治療組在治療36及48周NEUT水平差異均有統計學意義（t≥9.31，均P＜0.05），見表1。

表1 5組治療期間不同時間點的血常規指標變化

2.2 肝功能水平變化 ETV聯合Peg-IFN-治療組及TDF聯合Peg-IFN-治療組在治療12、24、36及48周ALT及AST水平均高于ETV單藥治療組與TDF單藥治療組，差異均有統計學意義（t≥4.50，均P＜0.05）。ETV聯合Peg-IFN-治療組、TDF聯合Peg-IFN-治療組與Peg-IFN-單藥治療組各時間點ALT及AST水平差異均無統計學意義（t≤0.58，均P＞0.05），見表2。

表2 5組治療不同時間點的肝功能水平變化 U/L

2.3 HBsAg水平變化 ETV聯合Peg-IFN-治療組與ETV單藥治療組，TDF聯合Peg-IFN-治療組與TDF單藥治療組，ETV聯合Peg-IFN-治療組與Peg-IFN-單藥治療組，TDF聯合Peg-IFN-治療組與Peg-IFN-單藥治療組不同時間點的HBsAg水平差異均有統計學意義（t≥3.84，均P＜0.05）。TDF聯合Peg-IFN-治療組在治療12、24、36及48周的HBsAg水平均明顯低于同期ETV聯合Peg-IFN-治療組（t≥3.46，均P＜0.05），見表3。

表3 5組治療期間的HBsAg水平變化 IU/ml

2.4 HBV轉歸情況 TDF聯合Peg-IFN-治療治療組、ETV聯合Peg-IFN-治療組在48周HBsAg清除率、HBsAg血清轉換率明顯高于ETV單藥治療組、TDF單藥治療組及Peg-IFN-單藥治療組（2≥8.25，均P＜0.05）。TDF聯合Peg-IFN-治療組在48周HBsAg清除率、HBsAg血清轉換率稍高于ETV聯合Peg-IFN-治療組，差異均無統計學意義（2≤0.26，均P＞0.05），見表4。

表4 5組治療期間的HBV轉歸情況比較 例（%）

2.5 不良反應發生情況 ETV聯合Peg-IFN-治療組各項不良反應發生率均明顯高于ETV單藥治療組，TDF聯合Peg-IFN-治療組中各項不良反應的發生率均明顯高于TDF單藥治療組（2≥4.26，均P＜0.05），見表5。

表5 5組治療期間的不良反應發生率比較 例（%）

2.6 影響功能性治愈的因素分析 結果顯示，年齡、性別、聯合治療，初始治療及12周時的HBsAg水平均是功能性治愈的影響因素（均P＜0.05），見表6。

表6 影響功能性治愈的多因素Logistic回歸分析

3 討論

通過合理組合使用現有的抗病毒藥物，實現HBV感染的“功能性治愈”是現階段可及的更高治療目標。據報道，相對于HBsAg和HBeAg雙陽性患者，HBeAg清除可使HCC發生率降低6倍[9-10]，HBeAg和HBsAg清除（功能性治愈）可使HCC的發生率降低60倍[11]。因此，慢性HBV感染疾病不但需要積極抗病毒治療，而且選擇低水平HBsAg感染者或NAs經治患者達到合適時機時，通過優化治療，追求功能性治愈，以減少HCC發生的風險，顯得意義重大。

本研究結果顯示，ETV聯合Peg-IFN-治療組與ETV單藥治療組，TDF聯合Peg-IFN-治療組與TDF單藥治療組治療12、24、36及48周的WBC及PLT水平差異均有統計學意義（均P＜0.05）；ETV聯合Peg-IFN-治療組各項不良反應發生率均明顯高于ETV單藥治療組，TDF聯合Peg-IFN-治療組中各項不良反應的發生率均明顯高于TDF單藥治療組（均P＜0.05）。Peg-IFN-治療可導致WBC及PLT水平下降明顯，在一定程度上增加了相關不良反應的發生，但在治療期間發現，多數患者可耐受治療。此外，兩聯合治療組在治療12、24、36及48周的ALT及AST水平均分別明顯高于口服單藥治療組，說明在NAs治療的基礎上聯合Peg-IFN-治療，ALT、AST水平會在治療前期出現明顯的反應性升高。聯合用藥組（ETV聯合Peg-IFN-治療組、TDF聯合Peg-IFN-治療組）在治療不同時間點的HBsAg水平均明顯低于單一用藥組（ETV單藥治療組、TDF單藥治療組、Peg-IFN-治療組），聯合用藥組和單一用藥組在部分時間點的HBsAg清除率、HBsAg血清轉換率上存在明顯差異，上述結果說明NAs聯合IFN較單一用藥的治療效果更佳。本研究結果顯示，年齡、性別、聯合治療，初始治療及治療12周時的HBsAg水平均是功能性治愈的影響因素。

綜上所述，NAs聯合IFN方案在治療HBsAg低水平患者上療效顯著，效果優于ETV、TDF、Peg-IFN-單藥治療，其中TDF聯合Peg-IFN-和ETV聯合Peg-IFN-兩組聯合用藥方案中，TDF聯合Peg-IFN-在降低HBsAg上更具優勢。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突