青光眼或高眼壓癥患者對(duì)含防腐劑的前列腺素類似物眼藥的眼表耐受性觀察

金玲艷，伍海建，徐志偉

青光眼是一種慢性疾病，與眼內(nèi)壓（IOP）升高高度相關(guān)，降低IOP會(huì)明顯阻止疾病進(jìn)展[1]。目前對(duì)于降低IOP的藥物有前列腺素類似物、-阻滯劑、碳酸酐酶抑制劑及-激動(dòng)劑等[2]，這些藥物具有降低IOP效果好、安全性良好和耐受性等特點(diǎn)[3-4]。但有研究報(bào)道許多青光眼患者在使用眼藥水時(shí)會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng)，如發(fā)紅、刺痛、灼熱和刺激感，最常見的是一過性的結(jié)膜充血[5]。有研究表明眼藥水中的防腐劑可能是引起不良反應(yīng)的原因之一，苯扎氯銨（BAK）是眼科藥物中最常用的防腐劑，具有廣譜殺菌作用[6]，而其對(duì)青光眼或高眼壓癥患者的眼表耐受性的影響如何，尚未有定論。因此，本研究探究BAK對(duì)青光眼或高眼壓癥患者的眼表耐受性的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2021年5月至2022年5月在浙江省臺(tái)州市立醫(yī)院治療的開角型青光眼或高眼壓患者358例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18歲；（2）雙眼最佳矯正視力≥0.2（小數(shù)記錄法）；（3）診斷為高眼壓或慢性開角型青光眼，需要抗青光眼或降眼壓藥物治療；（4）無其他能誘發(fā)眼表病變的疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）過去半年內(nèi)出現(xiàn)任何角膜異常（瘢痕、水腫或圓錐角膜），或者使用比馬前列素或曲伏前列素等藥物治療；（2）屈光手術(shù)或淚點(diǎn)塞使用史；（3）眼部活動(dòng)性感染或炎癥史；（4）除本研究所用的治療藥物外，還需其他眼藥治療（允許間歇使用不含BAK的人工淚液）；（5）嚴(yán)重干眼癥；（6）對(duì)研究藥物有過敏反應(yīng)。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過，所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 方法 將所有患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為3組，分別給予0.01%比馬前列素（含0.02%BAK）、0.005%拉坦前列素（含0.02%BAK）及0.004%曲伏前列素（含Sofzia）3種藥物進(jìn)行治療。于每天夜間滴患眼，滴眼后持續(xù)壓迫淚囊區(qū)5 min，均連續(xù)治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) 在第1、7、28、84天上午（07:00～09:00）進(jìn)行隨訪，對(duì)患者的眼耐受性和安全性進(jìn)行評(píng)估。IOP檢查結(jié)果以mmHg（1 mmHg≈0.133 kPa）為單位表示。結(jié)膜充血的檢查結(jié)果通過與標(biāo)準(zhǔn)彩色圖片比較進(jìn)行分級(jí)：0=無（正常）；0.5=輕微（潮紅，微紅）；1=輕度（輕度潮紅，略帶紅色）；2=中度（鮮紅色）；3=重度（深紅，彌漫性紅色）。使用熒光素對(duì)淺層點(diǎn)狀角膜病變進(jìn)行角膜染色，檢查結(jié)果以0=無（無發(fā)現(xiàn)）、0.5=輕微（1～5個(gè)點(diǎn)狀）、1=輕度(6～20個(gè)點(diǎn)狀）、2=中度（＞20個(gè)點(diǎn)狀）、3=重度（過多點(diǎn)狀）進(jìn)行分級(jí)。使用裂隙燈在10倍放大率下檢查淚膜破裂時(shí)間（BUT），檢查時(shí)無需散瞳。安全性評(píng)估包括過敏或病情加重需采取其他緊急治療等，記錄不良事件，評(píng)估嚴(yán)重程度（分級(jí)為輕度、中度或重度），判斷是否與研究藥物相關(guān)（分級(jí)為確定、可能和無關(guān)），評(píng)估繼續(xù)進(jìn)行研究的可能性。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，多個(gè)樣本均數(shù)比較采用方差分析，組內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)兩兩比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組一般資料比較 3組性別、平均年齡及疾病診斷類型差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

表1 3組一般資料比較

2.2 3組不同時(shí)間點(diǎn)的IOP變化情況 3組各時(shí)間點(diǎn)IOP差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F≤2.635，均P＞0.05）；3組組內(nèi)比較，治療后第28、84天與第1天IOP差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t≥1.96，均P＜0.05），見表2。

表2 3組不同時(shí)間點(diǎn)的IOP變化情況 mmHg

2.3 3組結(jié)膜充血評(píng)分及分級(jí)比較 比馬前列素組和拉坦前列素組第84天結(jié)膜充血評(píng)分明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見圖1。根據(jù)結(jié)膜充血的檢查結(jié)果與標(biāo)準(zhǔn)彩色圖片比較進(jìn)行分級(jí)，3組均未出現(xiàn)重度結(jié)膜充血，3組第1天和第84天結(jié)膜充血分級(jí)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（2≤3.84，均P＞0.05），見表3。

圖1 3組結(jié)膜充血評(píng)分比較

表3 3組不同時(shí)間點(diǎn)結(jié)膜充血分級(jí)比較 例（%）

2.4 3組角膜染色評(píng)分及分級(jí)比較 3組各時(shí)間點(diǎn)角膜染色評(píng)分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見圖2。3組均未出現(xiàn)中度和重度角膜染色，3組第1天和第84天角膜染色分級(jí)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（2≤3.84，均P＞0.05），見表4。

圖2 3組角膜染色評(píng)分比較

表4 3組不同時(shí)間角膜染色分級(jí)比較

2.5 3組不同時(shí)間的BUT比較 3組各時(shí)間點(diǎn)的BUT差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F≤1.01，均P＞0.05），見表5。

表5 3組不同時(shí)間的BUT比較 s

2.6 不良事件發(fā)生情況 比馬前列素組眼瞼瘙癢3例，拉坦前列素組眼部瘙癢4例，曲伏前列素組輕微充血1例、干燥2例。

3 討論

前列腺素類似物是降低IOP最常用的制劑，為了延長藥物的保質(zhì)期和防止藥品污染，大多數(shù)滴眼液制劑都含有防腐劑[7-8]。而防腐劑被認(rèn)為可能導(dǎo)致眼表損傷，從而增加與局部青光眼治療有關(guān)的不良反應(yīng)，且易降低順應(yīng)性，并引起青光眼進(jìn)展。各種滴眼液制劑所含BAK的濃度有所不同，取決于相應(yīng)活性成分的含量[9-11]。Baudouin等[12]報(bào)道，在體外及體內(nèi)研究中，BAK具有一定角膜毒性。然而，黃彩虹等[13]研究表明，每天使用含和不含BAK的前列腺素類似物滴眼液，其眼表耐受性的客觀指標(biāo)（包括結(jié)膜充血、角膜染色和淚膜破裂時(shí)間）差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。開角型青光眼是一種致盲性眼病，具有不可逆性，其病理性IOP增高為主要的危險(xiǎn)因素，可造成視野缺損等嚴(yán)重后果。滴眼藥使用次數(shù)及種類增加，均可導(dǎo)致患者藥物依從性下降，且對(duì)治療效果產(chǎn)生影響。

本研究評(píng)估了含不同活性物質(zhì)和防腐劑類型的前列腺素類似物對(duì)青光眼和高眼壓癥的作用效果和影響。結(jié)果顯示，與第1天相比，治療后第28、84天比馬前列素組IOP下降了11.36 mmHg，拉坦前列素組下降了9.80 mmHg，曲伏前列素組下降了8.60 mmHg。此結(jié)果表明在用藥的4周內(nèi)，3組IOP均能降至正常范圍，藥物治療能夠很好的控制IOP，前列腺素類似物滴眼液在降低和控制眼壓方面具有良好的治療效果，能夠延緩疾病進(jìn)展。此外，3組治療前28天的結(jié)膜充血評(píng)分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），比馬前列素組和拉坦前列素組第84天結(jié)膜充血評(píng)分均高于曲伏前列素組。此結(jié)果表明，比馬前列素組和拉坦前列素組中的防腐劑BAK可能誘導(dǎo)青光眼和高眼壓癥患者出現(xiàn)結(jié)膜充血。有研究顯示，經(jīng)角膜組織學(xué)及顯微鏡檢查顯示，BAK可導(dǎo)致嚴(yán)重的角膜損傷[14-15]。因此，有必要改變藥物的保存方式，更換副作用較低的防腐劑或者使用不含防腐劑的保存方式。3組角膜染色評(píng)分及BUT差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。3組藥物對(duì)開角型青光眼或高眼壓患者均有良好的降眼壓治療效果。3組不良反應(yīng)均未超過4例，無中度以上的不良反應(yīng)發(fā)生，這說明3種藥物均具有良好的安全性。除含BAK的藥物能夠引起結(jié)膜充血外，3組藥物在其他眼表耐受性方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均＞0.05），但是隨著治療時(shí)間的增加，呈現(xiàn)緩慢增長趨勢(shì)。因此，為了更好的發(fā)揮藥效，應(yīng)當(dāng)降低藥物中所含防腐劑的成分，開發(fā)出不含防腐劑的保存方式，最大限度降低不良反應(yīng)。目前除了針對(duì)防腐劑對(duì)青光眼患者眼表產(chǎn)生影響進(jìn)行研究之外，藥物本身對(duì)眼表的影響需進(jìn)一步進(jìn)行研究。

綜上所述，3組藥物均可降低患者IOP，控制IOP效果良好，且效果一致。然而在治療12周后，苯扎氯銨能夠誘導(dǎo)青光眼或高眼壓患者出現(xiàn)結(jié)膜充血反應(yīng)。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突