氟比洛芬共晶的制備、表征及溶解度研究

＊高蕾 覃有英 李瑩潔 玉雨靈 張憲瑞

（梧州學院 食品與制藥工程學院 廣西 543000）

隨著醫藥科技的不斷進步，新上市的小分子藥物的藥效越來越好，副作用越來越少。然而一些早些年上市的老藥由于優缺點同樣顯著，可能面臨退市的風險。對于這些藥物，急需進行改進，使其能滿足現在藥物研發的要求。在深入研究藥物有機材料中，藥物共晶被認為是現有藥物配方的良好替代品，因為其能在不改變藥物共價鍵的情況下，改善藥物活性成分（APIs）的理化性質，甚至影響藥物的溶解度、溶出速率和生物利用度[1-3]。

FLU是一種具有消炎、鎮痛和解熱作用的芳基丙酸類非甾體抗炎藥（NSAIDs），具有解熱鎮痛的作用[4]。根據生物藥劑學分類（BCS），FLU屬于BCSII類藥物，具有溶解度低的缺點。藥物共晶策略能夠調整藥物活性成分最關鍵的物理化學性質。與其他非甾體類化合物相比，FLU形成多組分固體的能力尚未得到很好的研究。本文中我們選擇了三種結構相似的摩爾比均為2:1的FLU共晶進行了詳細的理化性質、溶解度和溶出速率研究，并通過結構-溶解度相關性，探討了改善FLU溶解度差異的原因。

1.實驗部分

(1)主要儀器

PNA X-pert pro型X射線粉末衍射儀（荷蘭PANalytical公司）；Agilent Gemimi E型單晶衍射儀（美國安捷倫公司）；Thermo Nicolet iS50型傅里葉變換紅外光譜儀（美國賽默飛公司）；NETZSCH DSC 200型掃描量熱分析儀（德國耐馳公司）；Mettler Toledo熱重分析儀（瑞士梅特勒-托利多公司）；UV-2600紫外分光光度計（日本島津公司）。

(2)實驗方法

①氟比洛芬共晶的合成

FLU-BIP共晶的制備方法：將30mg（0.12mmol）FLU和19.2mg（0.12mmol）BIP放置于25mL的圓底燒瓶中，隨后向其中加入5mL甲醇使其溶解，用塞子封口。室溫攪拌2h后，轉移至試管中，用封口膜封口，在封口膜上方扎1～3個小孔，置于室溫環境中，靜置，5～7d有無色塊狀晶體生成。

FLU-BPE共晶的制備方法：將30mg（0.12mmol）FLU和22.4mg（0.12mmol）BPE放置于25mL的圓底燒瓶中，隨后向其中加入4mL無水乙醇使其溶解，用塞子封口，室溫攪拌2h后，轉移至試管中，用封口膜封口，在封口膜上方扎1～3個小孔，置于室溫環境中，靜置，20～25d有無色塊狀晶體生成。

FLU-PHEN共晶的制備方法：將20mg（0.082mmol）FLU和7.4mg（0.041mmol）PHEN放置于25mL的圓底燒瓶中，隨后向其中加入4mL無水乙醇使其溶解，用塞子封口，室溫攪拌2h后，轉移至試管中，用封口膜封口，在封口膜上方扎1～3個小孔，置于室溫環境中，靜置，20～25d有黃色塊狀晶體生成。

②晶體結構解析

氟比洛芬3個共晶的晶體解析均采用SHELXS-97軟件[18]，其晶體數據均已存放在劍橋晶體數據庫，CCDC編號分別為2059689（FLU-BIP共晶）、2059687（FLUBPE共晶）和2059688（FLU-PHEN共晶）。晶體有關圖形采用Mercury3.3軟件繪制。氟比洛芬共晶的晶體學數據和氫鍵數據如表1和表2所示。

表1 氟比洛芬共晶的晶體學數據

③溶解度測定

將過量的FLU粉末（約100mg）或FLU共晶粉末（約100mg）加入到25mL水中，在37±1℃的水浴鍋中攪拌24h，然后用0.22μm的濾膜保溫過濾。采用UV-2600紫外分光光度計分析檢測樣品的濃度，測試所選吸收波長為247nm。以上每個實驗均重復3次，最終數據取平均值。

2.結果與討論

(1)氟比洛芬共晶的晶體結構

FLU-BIP共晶屬于單斜C2/c空間群，其不對稱結構單元由2個FLU分子和一個BIP分子所構成，其中2個FLU分子和1個BIP分子通過O2-H4···N1氫鍵相連接形成空間鏈狀結構（如圖1a所示）。圖中2個氟元素是晶體的無序所造成，其中F1的占有率為0.8，F2的占有率為0.2。

圖1 FLU-BIP、FLU-BPE和FLU-PHEN共晶晶體結構圖

FLU-BPE共晶屬于單斜P21/n空間群，其不對稱結構單元由2個FLU分子和一個BPE分子所構成，其中2個FLU分子和1個BPE分子通過O2-H4···N1氫鍵相連接形成空間鏈狀結構（如圖1b所示）。圖中2個氟元素是晶體的無序所造成，其中F1的占有率為0.8，F2的占有率為0.2。

FLU-PHEN共晶屬于單斜P21/n空間群，其不對稱結構單元由2個FLU分子和一個PHEN分子所構成，其中2個FLU分子和1個PHEN分子通過O2-H4···N1氫鍵相連接形成空間鏈狀結構（如圖1c所示）。圖中2個氟元素是晶體的無序所造成，其中F1的占有率為0.65，F2的占有率為0.35。

通過上述晶體結構分析可知，氟比洛芬3個共晶的摩爾比均為2:1和只有1個氫鍵O2-H4···N1。Hirshfeld表面分析計算弱作用力，可直接反映出共晶微觀弱作用力貢獻值的差異性。如圖2所示，FLU表面指紋圖結果顯示，3種共晶的弱作用力之間差別很小，其中H···N弱作用力的貢獻值代表O2-H4···N1氫鍵的貢獻值，貢獻值越大，表示氫鍵越強。3種共晶的氫鍵貢獻值分別為FLU-BPE=3.2%＞FLU-BIP=2.9%＞FLU-PHEN=1.6%。

圖2 3種共晶中FLU的二維指紋譜圖

(2)IR分析

FLU、FLU-BIP、FLU-BPE和FLU-PHEN共晶的紅外光譜對比分析如圖3a所示。氟比洛芬氫鍵結合部位是其羧酸基團，形成共晶會引起v（C=O）伸縮振動峰的變化。由圖3a可知，氟比洛芬的v（C=O）伸縮振動峰在1693cm-1處，而3個共晶的伸縮振動峰分別為1687cm-1、1700cm-1和1720cm-1，表明有新物質生成。

(3)PXRD分析

如圖3b所示，FLU-BIP、FLU-BPE和FLU-PHEN共晶的實驗XRD譜圖與晶體數據模擬的理論譜圖吻合較好，表明溶劑輔助研磨所制備的固相樣品具有較高的純度。

(4)熱分析

通過DSC和TG分析研究了氟比洛芬及其共晶的熱力學穩定性。如圖3c所示，FLU、FLU-BIP、FLU-BPE和FLU-PHEN共晶的吸熱峰分別為120℃、165℃、164℃和158℃，結果表明所有共晶的熱穩定性都要高于氟比洛芬原料藥。如圖3d所示，氟比洛芬及其共晶的TG對比圖表明，它們開始失重的溫度分別為143℃、154℃、169℃和149℃，結果表明所有共晶分解的熱穩定性均高于氟比洛芬原料藥。

圖3 氟比洛芬及其共晶的理化性質表征圖

(5)溶解度分析

氟比洛芬原料藥在37℃水中的溶解度為31.63±2.68mg/L，FLU-BIP、FLU-BPE和FLU-PHEN共晶的溶解度分別為45.26±3.05mg/L、200.29±10.76mg/L和33.55±2.36mg/L（如表2所示）。與氟比洛芬相比較，共晶的溶解度分別增加了1.4倍、6.3倍和1.1倍。為了更好的理解結構-溶解度相關性，本文對影響溶解度的一些微觀影響因素進行了初步的探究。如表2所示，在3種氟比洛芬共晶具有相同的氫鍵模式和摩爾比的前提下，通常氫鍵越強，形成共晶的溶解度越大。

表2 FLU、FLU-BIP、FLU-BPE和FLU-PHEN的平衡溶解度及其相關晶體特性表

3.結論

藥物共晶是一種改善不溶性藥物溶解度的新型方法。本文通過溶劑緩慢揮發法和溶劑輔助研磨法成功制備了3種氟比洛芬共晶。通過光譜學、熱分析和X-射線衍射技術對3種共晶進行了理化性質表征。溶解度研究表明，與氟比洛芬原料藥相比，3種共晶的溶解度均有所提高。因此，共晶均具有發展成新型氟比洛芬口服制劑的潛力。本研究對應用藥物共晶方法改善口服吸收不良藥物的溶解度特性具有重要意義。